抗肿瘤治疗中出现多种肾损伤表现一例

龚劭敏 陈晓泓 章晓燕 丁小强

1 临床资料患者男, 45岁，因“肝移植术后2年余，高血压1年，反复烦渴、多饮、多尿3月”于2020年6月被收治入复旦大学附属中山医院(简称中山医院)。2017年12月，患者因慢性乙型肝炎肝硬化、原发性肝癌在中山医院肝肿瘤外科行同种异体肝移植术。术后予麦考酚钠联合西罗莫司治疗预防器官排异反应(2018年5月停用)，同时口服替诺福韦和阿德福韦酯行抗病毒治疗(2019年6月停用)，予口服复方甘草酸苷片保肝治疗。患者因两肺多发肿瘤转移，移植术后先后使用索拉非尼、仑伐替尼抗肿瘤治疗，期间分别予FOLFOX方案(奥沙利铂+亚叶酸钙+氟尿嘧啶)和表柔比星+卡培他滨方案行化学治疗(简称化疗)5次和3次。2018年11月起，患者接受纳武利尤单抗联合奥沙利铂+吉西他滨方案治疗共5次。2018年3月停用仑伐替尼，改用瑞戈非尼联合信迪利单抗，2020年3月停用瑞戈非尼改用安罗替尼，继续联合信迪利单抗行抗肿瘤治疗。在抗肿瘤治疗期间，患者先后出现一系列并发症：2018年2月患者血钾水平为2.7 mmol/L，但无肌肉酸痛、软瘫等症状，遂予长期补钾治疗以维持血钾>3.0 mmol/L；2019年5月患者血压为150/96 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，嘱口服缬沙坦80 mg、氨氯地平5 mg，均为每天1次，治疗后患者血压维持于130/80 mmHg。患者当时未行尿常规、24 h尿蛋白定量等检查。2020年3月患者出现烦渴、多饮、多尿，每日饮水量及尿量约7 000 mL，夜尿每晚10余次，伴全身乏力，偶伴头痛。

2020年5月，为求进一步治疗肾脏疾病，患者于中山医院肾内科就诊后被收入院。入院后体格检查示：血压130/85 mmHg，无眼窝凹陷、皮肤干燥等。实验室检查示：晨尿比重为1.006，尿渗透压为221 mmol/L，尿液pH值为6.00，尿蛋白(+)，尿红细胞(-)；尿中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)和N-乙酰β-葡萄糖苷酶(NAG)水平均正常；24 h尿量5.3 L，24 h尿蛋白定量1.38 g，以白蛋白为主，24 h尿钾59.4 mmol，24 h尿钙0.58 mmol，24 h尿钠、尿镁、尿糖均处于正常范围内。血常规、肝功能检查结果均无异常，无低白蛋白血症；糖代谢检查示糖耐量受损，抗谷氨酸脱羧酶抗体、胰岛素自身抗体、抗胰岛细胞抗体均为阴性。估算的肾小球滤过率(eGFR)为83 mL/(min·1.73 m2)。血钾水平为3.2 mmol/L，血镁、血钙、血磷、肌酶水平均处于正常范围。免疫检查示自身抗体等均为阴性。患者乙型肝炎表面抗原(HBsAg)、乙型肝炎e抗体(HBeAb)、乙型肝炎核心抗体(HBcAb)均呈阳性，乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸(HBV-DNA)水平低于正常范围值下限。血肾素活性轻度升高，血醛固酮水平基本正常，醛固酮/肾素活性比值为0.241；促肾上腺皮质激素-皮质醇节律存在。超声检查示左右肾长径分别为122和121 mm，肾上腺、肾血管未见异常。肾脏相关基因检测未见明显有意义突变。住院期间，请内分泌科医师会诊，建议完善性激素、甲状腺激素检查，结果均未见明显异常。行头颅增强MRI检查，结果未见异常。进一步行禁水加压试验：予皮下注射垂体后叶素后，患者尿渗透压上升28.8%，遂诊断为中枢性部分性尿崩症。予醋酸去氨加压素0.1 mg口服，每天1次。治疗后患者口渴感减轻，尿量每日约3 000～4 000 mL。出院后于肝肿瘤外科随访，复查PET-CT示两肺、多处(双侧肺门、纵隔、横膈上、肝门区及腹膜后)淋巴结、骶骨和左侧髂骨转移，病灶较前明显增多、增大，继续予信迪利单抗治疗，并建议继续肾内科随访。肾内科门诊随访查24 h尿蛋白定量0.49 g(尿量约为4 000 mL)，血清肌酐(sCr)为82 μmol/L。

2020年6月为进一步明确蛋白尿病因再次入住中山医院肾内科。完善相关检查后，于2020年6月29日行肾穿刺活组织检查(简称活检)。光学显微镜(简称光镜)下，可见组织样本有38个肾小球，5个球性硬化、1个节段硬化、1个可见纤维性新月体形成，部分肾小球毛细血管袢皱缩、开放欠佳，肾小囊囊腔扩大。肾小球内细胞约70个/球，系膜基质未见明显增多，系膜细胞增生不明显，节段毛细血管袢塌陷，脏层上皮细胞增生，外周袢节段双轨，可见渗出，部分袢与球囊壁有黏连。小管间质中度病变，约20%～30%小管萎缩，未萎缩的肾小管基底膜略增厚，间质纤维化(+)，中等量炎症细胞聚集成团。小动脉内膜呈黏液样变，管壁增厚。免疫荧光染色示免疫球蛋白(Ig)A(+)、IgM(++)、补体C1q(+)、λ链(+)，呈颗粒状、团块状在系膜区弥漫分布。HBsAg、乙型肝炎核心抗原(HBcAg)均呈阴性。病理学诊断为局灶节段性肾小球硬化伴小管间质炎症。见图1。电子显微镜(简称电镜)检查结果示，肾小球多个系膜区少量电子致密物沉积，系膜基质节段性增多，少数节段基底膜内疏松层轻度水肿、增宽，基底膜节段性皱缩，足突部分消失伴少量微绒毛形成。患者在肾内科住院期间，请肝肿瘤外科与内分泌科医师会诊，肝肿瘤外科医师考虑肿瘤未被控制，建议继续予信迪利单抗治疗；内分泌科医师考虑醋酸去氨加压素治疗有效，继续维持原剂量用药。考虑患者肾损伤由抗肿瘤药物诱发，遂予甲泼尼龙12 mg口服，每天1次。出院后门诊随访，患者每日尿量维持于2 500 mL左右，尿常规检查结果呈阴性，eGFR>90 mL/(min·1.73 m2)；遂在6个月内，将甲泼尼龙口服剂量逐渐减至2 mg，每天1次，至截稿时，患者已停用糖皮质激素。

2 讨 论随着各种新型抗肿瘤药物的出现，肿瘤患者的生存期明显延长，然而在治疗过程中各种不良事件的发生随之增多，包括肾脏不良事件。故在临床实践中肿瘤患者的治疗与管理需要MDT。肿瘤肾脏病学作为一门新兴学科，内容涵盖了肿瘤患者急性肾损伤与CKD的关系、传统化学疗法和新型分子靶向药物的肾毒性作用、副肿瘤综合征的肾脏表现、肿瘤患者肾移植相关处理等诸多领域[1]。

肿瘤及其治疗药物与肾脏病的关系是肿瘤肾脏病学中最常见的问题。肿瘤本身引起的肾损伤包括肾切除后孤立肾状态、肿瘤肾浸润、肿瘤相关肾小球病变、肿瘤相关肾小管病变和肾后性梗阻。本例患者的病史和影像学检查结果均不支持孤立肾和肿瘤浸润的诊断。肿瘤相关肾小球病变多见于消化道、呼吸道等实体肿瘤，临床一般表现为中至大量蛋白尿，病理学改变以膜性肾病最为常见，通常患者血清磷脂酶A2受体(PLA2R)抗体可呈阴性，抗1型血小板反应蛋白7A域(THSD7A)抗体呈阳性[2]。肾小管间质病变、肾后性梗阻多见于浆细胞肿瘤轻链沉积或肿瘤溶解综合征。本例患者无相关诊断依据，考虑肿瘤导致的肾脏病变可能性较小，故重点考虑抗肿瘤药物相关的肾脏不良反应。抗肿瘤药物可引起的肾小球病理学改变包括局灶节段性肾小球硬化、膜性肾病、微小病变；小管间质病变包括急性间质性肾炎、急性肾小管坏死、结晶性肾病及肾小管病变导致的电解质、酸碱平衡紊乱[3]。

传统抗肿瘤药物中的烷化剂可直接导致小管损伤，吉西他滨可引起高血压、血栓性微血管病[4]。铂类抗肿瘤药物的肾毒性则呈剂量依赖；顺铂相关肾损伤包括低镁血症、近端肾小管功能障碍，而奥沙利铂相关肾损伤较少，故可在肾功能不全的患者中使用[5]。本例患者在治疗过程中首先出现低钾血症，遗憾的是在首次出现该指标异常时并未进一步行尿钾排泄、动脉血气分析等检查以明确病因、评估病情，但患者否认有呕吐、进食减少、腹泻等症状，也无引起钾离子体内重分布的因素，结合后续存在肾性失钾，考虑低钾血症可能与治疗过程中使用的传统抗肿瘤药物造成的肾小管损伤有关。同时，患者治疗期间曾口服甘草酸制剂，亦不排除其类醛固酮效应诱发的低钾。

随着新型抗肿瘤药物在临床的广泛应用，相关肾脏不良反应的报道也日益增多[6]。血管内皮生长因子(VEGF)是重要的促血管生成因子,配体为内皮生长因子受体(VEGFR)，其通路信号参与单核细胞迁移、血管生成、淋巴管生成等[7]。VEGF通路抑制剂是常见的抗肿瘤靶向药物，包括抗VEGF抗体(如贝伐珠单抗)、抗VEGFR抗体(如莫雷芦单抗)、可溶性VEGFR(如阿柏西普)、小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI，如索拉非尼、瑞格非尼、安罗替尼、仑伐替尼等)。TKI可直接阻断VEGFR信号传递，破坏肾小球滤过屏障的完整性，导致蛋白尿的发生。一项meta分析[8]结果显示，TKI治疗患者的中度、重度蛋白尿发生率分别为18.7%和2.4%。此外，阻断VEGF通路可引起舒血管物质产生减少导致高血压[9]，约4.4%使用相关药物的患者出现严重高血压[10]。值得注意的是，不同VEGF通路抑制剂引起的肾脏病理学改变存在异质性。VEGF直接抑制剂主要引起补体通路激活，病理学表现以血栓性微血管病变为主；TKI则主要引起足细胞骨架改变，病理学以轻微病变、局灶节段性硬化等足细胞损伤为主[10]。本例患者长期使用小分子TKI，在随访过程中先后出现高血压、蛋白尿、肾小球缺血皱缩、动脉病变和高血压等，而局灶节段性硬化病也提示足细胞损伤，所以考虑VEGF通路抑制剂引起的肾损伤。

免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors，ICI)是通过激活机体免疫反应来杀灭肿瘤细胞的新型抗肿瘤药物，包括程序性死亡受体1(PD-1)抑制剂、程序性死亡受体-配体1(PD-L1)抑制剂和细胞毒T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)抑制剂。本例患者所使用的纳武利尤单抗、信迪利单抗均属于PD-1抑制剂。ICI通过持续活化T淋巴细胞杀灭肿瘤细胞，但亦可造成宿主的器官损伤，此现象被称为ICI的免疫相关不良事件(immune-related adverse events，irAE)，临床表现与自身免疫性疾病相似，可累及皮肤、肌肉、心血管系统、消化系统、神经系统、内分泌系统等[11-12]，其发生机制未完全明确。根据现有的病例报道推测其发病机制可能包括T淋巴细胞活性增加、机体自身抗体水平增高、IL-17水平升高、补体系统激活介导炎症反应[13]。尚未发现irAE有明显的器官特异性[14]。内分泌相关irAE发病率约10%，主要表现为甲状腺功能亢进或减退、肾上腺皮质功能减退、Ⅰ型糖尿病、垂体炎[15]。研究[16-17]结果显示，在使用CTLA-4抑制剂和PD-1抑制剂的患者中，垂体炎的发生率分别为5.6%～6.4%和0.5%～1.1%，而两药联用时，该疾病的发生率为8.8%～10.5%，且多发生于用药的第5～36周；一般以垂体前叶受累较为常见，表现为头痛、头晕、视野缺损、垂体激素水平异常，MRI检查可见垂体增大，约23%患者垂体MRI检查结果无异常；垂体后叶受累较少见，表现为低容量高钠血症性的中枢性尿崩症，通过禁水加压试验可鉴别。本例患者在使用PD-1抑制剂11周后出现多饮、烦渴、多尿，血钠水平处于正常值上限，糖代谢检查示餐后血糖水平升高，糖尿病相关自身抗体均为阴性，禁水加压试验符合中枢性部分性尿崩症的诊断。使用醋酸去氨加压素治疗后，患者症状得到明显改善，故考虑患者尿崩症为ICI相关垂体炎所致，而且为少见的垂体后叶受累。

肾损伤并不是ICI常见的irAE，ICI相关急性肾损伤发生率为3%[18]。PD-1抑制剂联合CTLA-4抑制剂，合并使用质子泵抑制剂是急性肾损伤发生的危险因素[19]。肾损伤机制包括被激活的针对肿瘤抗原的T淋巴细胞与肾组织抗原发生交叉反应，宿主对ICI诱导的特异性T淋巴细胞免疫耐受丢失，肾组织内促炎症细胞因子或趋化因子增多，针对肾组织的自身抗体产生增加[20]。此外，结肠炎、心肌炎等可能通过容量、血流动力学等因素间接导致肾损伤发生。ICI的irAE的肾脏病理学改变以急性间质性肾炎最为常见，其次为急性肾小管坏死。肾小球病变仅限于个案报道，包括血栓性微血管病、膜性肾病、微小病变、IgA肾病、肾小球局灶节段性硬化、寡免疫复合性肾炎、AA型淀粉样变等[11,21-22]，病理学改变与药物和原发性疾病相关性仍未完全明确。本例患者排除其他因素导致的小管间质损伤，考虑小管间质炎症与ICI关联的可能性较大。

美国临床肿瘤协会[23]建议：当使用ICI出现肾功能受损后，应首先积极排除其他引起急性肾损伤的原因，当sCr升高至基线的2倍以上时，应启动糖皮质激素治疗[泼尼松口服0.5～1.0 mg/(kg·d)]，如无效或恶化可以加量至1.0～2.0 mg/(kg·d)，密切随访肾功能变化，必要时加用霉酚酸酯类药物治疗，且暂时保留ICI治疗，若肾功能进行性恶化或需要行肾脏替代治疗时，建议永久停用相关抗肿瘤药物。基于大部分肾损伤为免疫介导的急性间质性肾炎，且对糖皮质激素治疗敏感，指南不建议在使用糖皮质激素前进行肾活检。但当患者出现大量蛋白尿伴尿沉渣变化(特别是无菌性脓尿)时，需高度考虑非急性间质性肾炎病变，尤其是停药后肾功能无好转，或对糖皮质激素治疗无反应时，应尽早行肾活检。本例患者尿检仅有少量至中等量蛋白尿且无明显肾功能减退，但患者合并慢性乙型肝炎，服用药物类型较为复杂，所以诊疗组决定早期行肾活检以明确诊断。

本例患者为使用了多种抗肿瘤药物后，相继出现电解质紊乱、高血压、蛋白尿、中枢性尿崩症等多种表现形式的肾损伤，经肾活检后，考虑其肾脏病变与药物类型相关。通过针对性的药物调整与积极治疗，患者肾脏预后良好。虽然，目前缺乏对肿瘤患者肾活检与否或时机的统一意见和标准，但肾活检结果在肾损伤的早期诊断和鉴别诊断中具有重要价值，对治疗方案的调整具有指导作用。随着肿瘤患病率的增高和多种新型抗肿瘤药物的广泛应用，MDT在肿瘤患者的治疗和随访过程中的作用日益突显，早发现、早诊断、早干预有助于提高患者的生存质量。