槐杞黄颗粒辅助治疗儿童支气管哮喘疗效的真实世界研究

王慧敏 刘传合 刘长山 王莹 韩志英 孙新 陈星 安淑华 多力坤·木扎帕尔芦爱萍 王敏0 程燕 尹小梅 刘瀚旻 王红 华山 董丽 黄英 姜毅熊建新 丁圣刚0 赵顺英 王金荣 黄贵民 牟京辉 陈育智

（1.首都儿科研究所附属儿童医院，北京 100020；2.天津医科大学第二医院，天津 300211；3.华中科技大学同济医学院附属武汉儿童医院，湖北武汉 430015；4.山西省儿童医院，山西太原 300013；5.第四军医大学第一附属医院，陕西西安 710000；6.山东省立医院，山东济南 250000；7.河北省儿童医院，河北石家庄050031；8.新疆医科大学第一附属医院，新疆乌鲁木齐 830001；9.广东省深圳远东妇儿科医院，广东深圳518001；10.湖北省宜昌市中心人民医院，湖北宜昌 443000；11.天津中医药大学第二附属医院，天津300143；12.北京清华长庚医院，北京 102200；13.四川大学华西第二医院，四川成都 610000；14.北京民航总医院，北京 100020；15.安徽省儿童医院，安徽合肥 230022；16.解放军总医院第七医学中心附属八一儿童医院，北京 100010；17.重庆医科大学附属儿童医院，重庆 400014；18.武汉大学人民医院，湖北武汉430060；19.江苏省常州市儿童医院，江苏常州 213000；20.安徽医科大学第一附属医院，安徽合肥230022；21.首都医科大学附属北京儿童医院，北京 100045）

支气管哮喘是年幼儿童常见的呼吸系统疾病，是以慢性气道炎症和气道高反应性为特征的异质性疾病，发病机制复杂，流行病调查显示我国儿童支气管哮喘患病率呈上升趋势［1］。《全球哮喘防治创议》推荐长期吸入低剂量激素控制哮喘发作，但由于家长对于激素不良反应的恐惧，导致用药依从性差［2］。中医中药治疗哮喘历史悠久，具有其自身特色，中国中西医结合学会儿科专业委员会呼吸学组在2020年制定了《中西医结合防治儿童哮喘专家共识》［3］，但是中医治疗哮喘研究不够广泛和深入，大数据研究较少［4］，本研究选择真实世界研究探讨中药槐杞黄颗粒辅助治疗支气管哮喘的效果。

1 资料与方法

1.1 研究对象

纳入标准：（1）明确诊断支气管哮喘［5］，病程在6个月以上；（2）年龄2～5岁，性别不限；（3）采用下列长期治疗方案之一：使用哮喘长期控制药物，即吸入激素和/或白三烯受体拮抗剂，但未使用槐杞黄颗粒治疗（控制治疗组）；使用哮喘长期控制药物，同时加用槐杞黄颗粒治疗（联合治疗组）；（4）患儿及监护人自愿参与，签署知情同意书。排除标准：（1）哮喘急性发作期；（2）合并有心、肝、肾、血液、精神等疾病；（3）近3个月内参加过其他药物临床试验；（4）不能按要求进行信息登记和随访。

1.2 方法

采用多中心、前瞻性、登记注册（中国临床试验注册中心，注册号：ChiCTR-OPC-16010009，网址：https://www.chictr.org.cn/showproj.aspx?proj=15007）的真实世界研究设计，已获得首都儿科研究所伦理委员会伦理审查批准（SHERLL 2015058）。自2016年4月至2019年3月，来自全国共21家医院参与本研究。各研究单位于其门诊依序纳入符合以上标准的患儿，分析其入组治疗后每月哮喘发作及鼻炎症状天数。长期控制药物参照《儿童支气管哮喘诊断与防治指南（2016年版）》推荐采用阶梯治疗方案［5］；槐杞黄颗粒（启东盖天力药业有限公司）使用方法参照其说明书，持续用药3个月。观察期间，所有患儿按需使用支气管舒张剂或其他药物，如止咳祛痰药物、抗生素等。

1.3 入组与随访

纳入时对所有患儿收集其基线资料，包括现病史、个人史、出生史、过敏史、家族史，近1个月哮喘发作、并发症及用药等信息。在入组后第4、8、12、20、28、36周进行门诊或电话随访。随访内容包括患儿哮喘发作情况，如哮喘发作天数、重度哮喘发作次数，以及鼻炎［6］发作天数等。哮喘发作出现以下任何一项表现，视为重度哮喘发作［5］：（1）影响睡眠；（2）休息状态下呼吸急促；（3）烦躁、精神萎靡；（4）讲话不成句；（5）三凹征阳性；（6）紫绀；（7）肺部听诊广泛或弥漫哮鸣音；（8）呼吸音降低/沉默肺。

1.4 统计学分析

采用SPSS23.0统计软件对数据进行统计学分析。计数资料以百分率（%）表示，两组间比较采用卡方检验或Fisher确切概率法。不符合正态分布计量资料采用中位数（四分位数间距）［M（QR）］表示，两独立样本比较采用Wilcoxon秩和检验。采用广义估计方程评价不同治疗方案的疗效。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 入组对象基本特征

对完成全部随访的患儿进行分析，共1 404例，其中联合治疗组1 014例，控制治疗组390例。对入组患儿基本资料进行比较发现，两组患儿性别、民族、出生方式、是否足月、过敏史、湿疹史、一级亲属过敏史、首次哮喘发作年龄、入组前3个月哮喘发作次数、入组前1个月哮喘发作天数、入组前1个月重度哮喘发作次数及入组前1个月鼻炎发作天数比较差异均无统计学意义（P>0.05）；两组患儿鼻炎史比较，控制治疗组高于联合治疗组（P<0.05）。见表1。

表1 两组患儿的基本特征比较

2.2 两组患儿哮喘发作及鼻炎发作情况

联合治疗组及控制治疗组患儿经治疗后第4周，哮喘发作天数及鼻炎发作天数均有下降趋势，无哮喘、重度哮喘及鼻炎发作患儿人数占比有上升趋势；随访第8～36周，上述数据变化趋于平稳。见表2。

表2 两组患儿哮喘发作及鼻炎发作情况

2.3 两组治疗疗效比较

采用广义估计方程进行两组治疗方案（联合治疗组vs控制治疗组）的疗效对比分析，结果显示：经治疗后，联合治疗组患儿每月哮喘发作天数、重度哮喘发作次数及鼻炎发作天数均少于控制治疗组（P<0.05）。见表3。

表3 广义估计方程评价不同治疗方案的疗效

2.4 不良反应

联合治疗组共8例（0.79%）患儿发生不良反应，主要表现为消化道症状，其中腹泻2例、腹痛1例、恶心1例、消化不良2例；鼻衄1例、皮疹1例。控制治疗组共4例（1.03%）患儿发生不良反应，腹泻1例、腹痛1例、皮疹2例。两组患儿不良反应发生率比较差异无统计学意义（P=0.667）。

3 讨论

槐杞黄颗粒由槐耳菌质、枸杞子、黄精三味中药组成，槐耳菌质经抽提后获得槐耳清膏。槐耳可激活巨噬细胞、中性粒细胞及自然杀伤细胞，促进T淋巴细胞增殖、分裂，具有抗过敏、调节免疫力的功效；枸杞子可以促进脾T淋巴细胞增殖，增加外周血单核细胞中肿瘤坏死因子水平；黄精具有抗菌、抗氧化作用［7］，在治疗血液系统疾病、免疫系统疾病、肾脏疾病中应用成熟［8-11］。刘金等［12］研究显示槐杞黄颗粒能降低重型肺炎支原体肺炎患儿短期内再次呼吸道感染的发生率，单丽沈等［13］研究显示在肺炎支原体常规治疗方案基础上加用槐杞黄颗粒可显著缩短发热天数、住院天数，降低肺炎病情严重程度的评分。

李想等［14］研究显示《全球哮喘防治创议》方案联合口服槐杞黄颗粒治疗哮喘患儿，能明显减少其呼吸道感染及哮喘发作的次数，赵德育等［15］研究显示槐杞黄颗粒联合吸入性糖皮质激素可以更大程度改善哮喘患儿肺功能及临床症状。本研究显示在长期控制药物基础上加用槐杞黄颗粒可提高哮喘控制水平，可能是因为：首先在支气管哮喘发病机制中Th1/Th2失衡机制学说备受关注，贾春梅等［16］研究显示槐杞黄颗粒可以降低哮喘患儿外周血中Th2相关细胞因子水平，提高Th1相关细胞因子水平，从而发挥治疗哮喘的作用；其次本研究中患儿入组时年龄为2～5岁，此年龄段患儿免疫力较低，支气管哮喘发作的常见诱因为呼吸道感染［17］，而槐杞黄颗粒具有增强免疫力的功效，可显著减少呼吸道感染的发生［18］。虽然本研究显示经治疗后联合治疗组患儿重度哮喘发作次数显著少于控制治疗组，但由于两组患儿重度哮喘发作次数均较少，故对于槐杞黄颗粒辅助治疗重度哮喘发作的疗效仍需探讨。

《全球哮喘防治创议》提出过敏性鼻炎与支气管哮喘为“同一气道、同一疾病”，应同时治疗的理念［19］。马莉等［20］研究发现槐杞黄颗粒可治疗鼻窦炎，并显著减少其复发率。本研究中显示槐杞黄颗粒可减少鼻炎症状天数，目前对于槐杞黄颗粒治疗鼻炎的研究较少，其具体机制不明，可能与其有抗过敏作用有关。

总之，本研究显示，槐杞黄颗粒应用于儿童哮喘辅助治疗安全性良好，在使用哮喘长期控制药物治疗基础上加用槐杞黄颗粒可减少哮喘发作天数及重度哮喘发作次数，改善儿童支气管哮喘临床症状，提高控制水平，对其伴发的鼻炎症状亦具有一定的效果。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。