CHD3基因突变致Snijders Blok-Campeau综合征1例报告

樊曦涌

（北京佳景爱小心门诊部儿科，北京 100041）

患儿女，1岁2月龄，为行1岁儿童体检就诊。患儿系第4胎第1产，胎龄40+6周因母亲骨盆偏小行剖宫产娩出，生后无窒息，出生体重3 920 g。母亲既往有3次不良孕产史（胎停育1次，胚胎无卵黄囊1次，宫内胎儿淋巴管囊肿畸形1次），父亲有17号染色体杂合性片段缺失16.70 Mb（arr［hg19］17q12q22（36621604-53324637）×2 hmz），本次妊娠羊水穿刺染色体核型分析和荧光染色体杂交检查均无异常。患儿8月龄会翻身，8.5月龄会坐，10月龄会腹爬，1岁会扶站，11月龄会叫“妈妈”。体格检查：身长79.5 cm，体重11.9 kg，头围48 cm（第97位百分数），前囟可容指尖，特殊面容（图1），眼距宽，睑裂小，右眼外斜8～10°，鼻梁宽而低平，耳位低，出牙14颗，心肺腹无异常，扶站双膝稍过伸，双足外翻，左侧为重，四肢活动可，肌张力偏低，爬行腹部不能离开床面，站立和行走需双手扶物，会无意识喊“妈妈”。辅助检查：血常规：血红蛋白110 g/L。0～6岁儿童神经心理发育检查：大运动65.1（低下），精细动作75.3（偏低），适应能力61.6（低下），语言54.8（低下），社交行为75.3（低下），智龄9.7，发育商66.4（低下）。

图1 患儿特殊面容 眼距宽，鼻梁宽而低平，耳位低。

进一步追问病史，患儿6月龄时0～6岁儿童神经心理发育检查示大运动68（低下），精细动作59（低下），适应能力68（低下），语言102（正常），社会行为102（正常），智龄4.7，发育商80（偏低）。9.5月龄时0～6岁儿童神经心理发育检查示大运动74（低下），精细动作74（低下），适应能力84（偏低），语言84（偏低），社会行为84（偏低），智龄7.6，发育商80（偏低）。9月龄时脑电图检查、声导抗检查均未见异常；视力筛查提示右眼屈光不正（散光）；头颅MRI示后颅窝体积小，双侧额颞周围间隙增宽，双侧颞极为著，幕上脑室饱满；小儿神经运动20项检查提示上肢肌张力低（围巾征角度过大），下肢内收肌张力低（内收肌角>180°），下肢屈肌张力低（腘窝角180°），拉坐头部控制不良，俯卧位肘部支撑不良，无侧卧支撑反应。

因患儿有特殊面容伴全面发育迟缓，结合母亲既往不良孕产史及父亲染色体片段缺失，需考虑遗传性疾病，故建议家长行基因检测以明确诊断。提取患儿及父母外周血DNA，行全外显子组测序发现染色质域解旋酶DNA结合蛋白3（chromodomain helicase DNA-binding protein 3，CHD3）基因存在第23号外显子c.3872G>A(p.G1291D)杂合错义突变，造成第1 291氨基酸位置上，甘氨酸突变为天冬氨酸。依据美国遗传学与基因组学学会变异分类指南［1］，经Sanger测序验证，患儿父母均未携带该变异，该变异为新发突变（图2）（符合PS2）；该变异在参考人群基因数据库中未见报道（符合PM2）；该变异所在区域是这个蛋白质的重要组成部分，不同物种的氨基酸序列高度保守（符合PP3-a）；预测这个变异影响蛋白质结构/功能的可能性较大（符合PP3-b）；故该变异判定为可能致病性变异。结合临床表现及基因检测结果，该患儿诊断为Snijders Blok-Campeau综合征。

图2 患儿及其父母CHD3基因Sanger测序图 患儿存在CHD3基因c.3872G>A(p.G1291D)杂合错义突变，患儿父亲和母亲均无该突变，箭头所示为突变位置。

患儿自首次于我院门诊就诊后开始于院外行康复训练，重点进行下肢肌力训练，引导模拟发音、参与生活自理、大小便控制、认人认物等。2个月后随访（1岁4月龄），可腹部离床爬行，语言仍只会叫“妈妈”。继续康复训练。1岁6月龄复诊体检，可独站片刻，可说3～5个单字，0～6岁儿童神经心理发育检查示大运动61.2（低下），精细动作69.1（低下），适应能力63.8（低下），语言71.8（偏低），社交行为77.1（偏低），智龄12.9，发育商68.6（低下）。

讨论：Snijders Blok-Campeau综合征是由于CHD3基因突变导致的神经发育异常性疾病，为常染色体显性遗传，主要表现为全面发育迟缓、智力损害和语言落后，患儿同时伴有特殊面容、头围大、肌张力低下、韧带松弛。2018年由Snijders Blok等［2］首次报道。该病极为罕见，到目前为止，全球仅有60余例报道［3-6］，除1例产前诊断外［6］，其余诊断年龄在1～59岁之间。本文报道1例体检发现异常，进一步行基因检测确认CHD3基因新发突变导致的Snijders Blok-Campeau综合征，有利于提高临床医生对本病的认识，并提示儿科医师加强对罕见病基础知识学习的重要意义。

CHD3基因位于17p13.1，由7 356 bp碱基构成，有40个外显子，CHD3蛋白含有1个ATP结合的解旋酶区域、2个指状植物同源域和2个染色质域［7］（图3）。CHD3基因（MIM：602120）相关疾病以新发突变为主，到目前为止，已经有41种新发突变报道［2-6］，突变类型包括错义突变、整码缺失、剪切位点突变、截断突变，本例患儿为CHD3基因错义突变，突变位点位于功能不明域，依据美国遗传学与基因组学学会变异分类指南判定为可能致病的变异。

图3 CHD3蛋白结构图与本病例突变位置

CHD3基因错义突变可引起ATP酶活性改变，造成核小体重构障碍，从而出现了一系列神经发育异常的问题。CHD3基因编码CHD3蛋白，CHD3蛋白属于染色质域解旋酶DNA结合蛋白家族，该家族有9个成员，分别归属于3个亚家族，CHD3属于亚家族Ⅱ［7-8］。CHD家族蛋白利用ATP水解获得的能量改变核小体为位置和结构，从而参与调节DNA和基因转录，CHD3基因突变还可以影响ATP的水解并干扰染色质的部分重构能力［2］。

既往文献报道的病例中，Snijders Blok-Campeau综合征的特殊面容包括眼距宽（68%，38/56）、头围大（51%，29/57）、前额宽而突出（43%，24/56）、睑裂小（44%，11/25）、眉毛稀疏（54%，13/24）、耳位低或耳廓厚（36%，9/25）、眼窝深陷或眶周饱满（54%，13/24）、尖下颌（50%，12/24）。此外，部分患者还可表现为上唇薄（74%，17/23）、鼻梁宽（71%，17/24）、颊部饱满（57%，13/23）、中面部发育不良（38%，9/24）［2-4］。本例患儿具备头围大、眼距宽、睑裂小，眉毛稀疏、鼻梁宽而低平、耳位低的面容特点，与文献报道的特征一致。

视功能异常是该疾病的表现之一，可出现斜视（40%，17/42）、远视（34%，14/41）、视觉皮质损害（17%，7/41）、散光（10%，4/41）、近视（10%，4/41）［2-3］，本例患儿存在明显的右眼外斜视，同时存在右眼散光，但由于患儿年龄尚小，是否存在近视、远视及视觉皮质功能损害，需继续动态随访。

中枢神经系统结构异常是该疾病的又一表现，主要是轴外间隙的增宽（54%，14/26）和脑白质髓鞘化延迟（33%，3/9）［3］。本例患儿9月龄时MRI提示双侧额颞周围间隙增宽且双侧颞极为著，符合轴外间隙增宽的特点，考虑到MRI检查年龄不足1岁，是否存在髓鞘化延迟，可在1.5岁后再次复查。

智力运动发育落后是该综合征的突出表现，既往文献报道病例，最明显的是语言发育迟缓（100%，58/58），同时可有肌张力低（83%，44/53）、孤独症样表现（34%，19/56）及智力障碍（84%，48/57）［2-4］。本例患儿存在明显的语言发育迟缓，14月龄仅会叫“妈妈”，四肢肌张力低，下肢更为明显，18月龄仍不能独站稳和独走，站立时双膝稍过伸，双足外翻，智力落后亦存在，1岁以后的发育商一直处于低下，但1岁前处于正常水平，是否为进行性的智力水平倒退，需继续定期观察。本例患儿目前年龄尚小，暂无法判断孤独症相关症状，后期需密切观察，必要时行孤独症量表筛查以早期发现孤独症样行为。

Snijders Blok-Campeau综合征的其他常见表现包括听力异常（13%，3/23）、惊厥（16%，9/55）、先天性心脏病（14%，8/59）、恒牙萌出异常（16%，7/45）、关节韧带松弛（38%，21/55）［2-4］。本例患儿既往检查声导抗、脑电图均未见异常，亦无惊厥发作史，目前乳牙萌出正常，故听力、惊厥等症状可后期动态观察有无出现，学龄期应注意其恒牙是否可正常萌出。本例患儿膝关节和踝关节韧带松弛明显，可能是患儿站立不稳、无法独走的重要原因之一。患儿心脏听诊无杂音，必要时可行超声心动以明确有无先天性心脏病。

其他少见症状包括肾结石（4%，1/24），多囊卵巢综合征（4%，1/24），包括脐疝、腹股沟疝、食管裂孔疝在内的疝气（12%，6/52）等［2-3］，本例患儿目前无此相关问题的明确证据，但此类症状后期需动态随访。

本例患儿在3次儿童体检中提示智力运动发育落后，在1岁体检时注意到患儿同时存在特殊面容，在此线索基础上进行详细的病史追问，并引导家长进一步行基因检查确诊Snijders Blok-Campeau综合征。该病极为罕见，但本次在儿童保健门诊发现该病，提示儿童体检对于许多儿童发育相关疾病早发现、早诊断的重要性。该病例的发现也提醒儿科医生应当用标准的方法对每个来诊的儿童进行认真体检，及时发现可疑的发育异常征象，同时学习一些遗传病和罕见病的基础知识，对于特殊表现的患儿（如智力运动发育落后伴有特殊面容）能够考虑到此类疾病的可能，及时行必要的遗传学检查，更好地提醒家长及时转诊，使得一些疑难罕见疾病得到较早的诊治。