浅谈卒中相关性肺炎

王媛，徐士欣

(天津中医药大学第一附属医院，天津 300193)

0 引言

卒中后急性期感染是常见的并发症，占总发病率的30%，肺炎和尿路感染最常见，分别占约10%[1]。卒中后的感染会使疾病复杂化，从而延误疾病的恢复，导致不良的功能预后甚至死亡[2-4]。脑卒中后的并发症SAP不是简单的症状叠加，其高度复杂的发展过程与脑卒中密切相关。SAP的概念最早在2003年由德国Hilker等人提出，为临床研究提供了有价值的参考[5]；2010年我国专家制定了《卒中相关性肺炎诊治中国专家共识》，规范了国内SAP临床诊疗等相关事项[6]；2015年Smith等欧洲专家共识进一步阐述了SAP的定义和诊断[7]；2019年中国专家更新了国内的共识，增加SAP预测模型及中医治疗等内容[8]；同年，Smith等专家关于卒中并发肺炎的抗生素治疗提供了新的认识[9]。SAP被定义为非机械通气的卒中患者在发病7d内新出现的肺炎[7]。SAP在卒中单元的发生率为3.9%-44%，在混合和卒中单元的短期死亡率增加10.1%～37.3%[10]。及时准确地评估卒中患者的病情程度对指导临床治疗尤为重要。

1 卒中相关性肺炎的危险因素

肺炎是由细菌，真菌和病毒引起的肺组织感染。患病的肺泡中有液体，微生物和炎性细胞[11,12]。SAP的机制很复杂。除感染外，其他与SAP相关的危险因素包括年龄，性别，吸烟，中风严重程度，中风类型，病变部位，意识水平，吞咽障碍，心房颤动，高血压，慢性呼吸道疾病，糖尿病，中风诱发的免疫抑制等[13-16]。

1.1 吞咽困难

中风后吞咽困难被认为是SAP中必不可少的危险因素[17]。患有吞咽困难的中风患者容易误将胃内容物和口咽分泌物吸入肺部，从而诱发肺炎[18]。这些患者出现SAP的风险约增加了3倍，并且危重卒中患者发生SAP的风险约放大到了11倍[19]。一些报告证明早期有效的吞咽困难评估有助于降低中风患者罹患SAP的可能性[20,21]。但是，有些研究得出卒中严重程度而非吞咽困难或吞咽困难筛查有助于卒中后肺炎的预测[22]。出现这种情况可能的原因是，除吞咽困难外，中风严重程度、中风后免疫抑制和其他疾病等也会影响中风后肺炎的发生和结局[13,23]。因此，为了改善急性中风的预后，除了进行吞咽困难筛查及选择最合适的护理方法和饮食措施外，我们还应进一步关注SAP的其他危险因素。

1.2 免疫抑制

SAP的发生和发展与卒中后免疫抑制密切相关[13]。在急性中风期间，脑细胞的死亡会诱导中枢神经系统中炎性介质的产生和释放，诱发脑的局部免疫反应[24]。血脑屏障的功能破坏导致周围免疫细胞可以通过破裂的屏障募集到患处[25]。然而，抗炎反应并不是总对脑损伤部位有益[26]。过度的免疫反应会加剧脑损伤程度并增大梗死面积[27]。为了防止中枢神经系统的局部免疫反应引起脑细胞的进一步凋亡或坏死，自主神经系统通过过度激活来诱导人体全身性免疫抑制的出现[28,29]。外周免疫抑制影响了机体杀菌的正常功能，使宿主更容易发生感染[30]。交感神经系统(Sympathetic nervous system，SNS)和下丘脑-垂体-肾上腺轴(Hypothalamicpituitary-adrenal axis，HPA)过度激活后，通过调节适应性免疫来抑制大脑的免疫反应[31]。HAP识别急性卒中后释放的促炎因子-α，白介素-1β和白介素-6后分泌过量的糖皮质激素，导致T细胞凋亡[32,33]。过度激活的SNS释放过量的儿茶酚胺到血液中，导致免疫细胞的数量减少和功能减退，从而降低免疫力并增加感染风险[34,35]。直接激活的胆碱能抗炎途径对卒中后肺部感染的发展至关重要。在炎症浸润的状态下，乙酰胆碱通过抑制促炎物质的产生，防止免疫系统潜在的有害的过度反应。肺泡巨噬细胞和肺泡上皮细胞表达α7烟碱能乙酰胆碱受体，胆碱能途径可抑制肺固有免疫力，促使中风后肺炎的发生[36]。最近的一项研究表明，缺血性脑卒中直接改变了肺中免疫细胞的生态位：淋巴细胞数量和各种促炎趋化因子明显减少；未观察到单核细胞浸润，但是单核细胞趋化因子C-C基序配体2的表达增加。总之，这些发现证明了缺血性卒中后肺部免疫力受到直接影响[37](见图1)。

图1 中风后全身免疫抑制的神经调节，过度激活SNS和HPA通过调节适应性免疫来抑制大脑的免疫反应

1.3 细菌来源的多种途径

引发卒中后肺炎的病原体可能来自体内或外部。例如，定植在口腔和呼吸道中或在社区和医院中持续存在的细菌[38-40]。急性卒中患者的口腔生态系统破坏使病原菌过度生长，可能引发全身感染[41,42]。有研究表明，急性卒中发展过程中吸入原本无害的细菌会引起严重的肺炎和菌血症[43]。此外，肠道菌群的迁移也是急性卒中早期阶段内源性细菌的起源之一。卒中后肠道微环境的平衡被打破，影响到肠道屏障的功能并增大其通透性。宿主肠道菌群中的细菌通过血流或淋巴液选择性转移到周围组织中。这经常会在相关的组织部位(例如肺部)引发中风后感染[44,45]。有研究发现，大鼠脑中动脉缺血模型发作24h后，与短暂大鼠脑中动脉缺血模型诱导相比，回肠和结肠中细菌生物量显著减少，并且粘膜微生物群的组成发生了显著变化；与假手术组相比，缺血后大鼠的脾脏，肝脏，肺脏和支气管肺泡灌洗液中检测到培养细菌。这些结果有力地揭示了肠道细菌是系统性传播的[46]。卒中后小鼠肺中的某些病原体最有可能直接从小肠传播或间接通过肝脏传播的肠道菌群[47]。引起SAP的细菌包括好氧革兰氏阴性杆菌(如肺炎克雷伯菌，大肠杆菌和铜绿假单胞菌)和革兰氏阳性球菌(如金黄色葡萄球菌和肺炎链球菌)，肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌普遍存在于肠道菌群中[48]。在卒中患者中观察到超过70%的细菌来自正常大肠杆菌，其中包含肠球菌，大肠杆菌和摩根氏菌；大鼠脑中动脉缺血模型24h后，预计60%以上的肺部微生物来源于小肠；与口服途径将接种细菌传播到周围组织相比，中风引起的肠屏障障碍和通透性增大优先发生[47,49]。(见图2)

图2 中风后肠道菌群向肺部迁移的途径，脑卒中打破肠道微环境的平衡并增加肠道通透性，宿主肠道菌群中的细菌选择性转移到周围组织

总之，诱发SAP的病原体来源是多渠道的，包括原本存在于呼吸道的和从肠道迁移的细菌。更糟的是，中风后免疫抑制会增加细菌感染的可能性。因此，似乎阐明了SAP发生在较早时期——急性卒中后7天之内的原因。

2 卒中相关性肺炎的预防及治疗

对于SAP的预防及治疗，我们须先积极治疗原发性疾病，并为急性卒中患者提供最佳的护理方式，高质量的临床护理可以改善结局并降低医院的死亡率[50]。关于SAP的临床治疗，Smith等专家们就使用抗生素达成了共识：他们建议在SAP患者中立即进行抗生素治疗，然而抗生素给予的时机以及特定抗生素类别的选择仍然不确定[9]。基于对卒中后肺炎机制的最新了解，一些研究者支持采用预防性抗生素[51]，但目前尚无足够的证据支持抗生素在防止SAP发展进程中的普遍使用[52,53]。因此，迄今为止，各国的临床指南中均不建议使用抗生素预防SAP。

2.1 抗生素的应用

一些早期临床试验报告了预防性使用抗生素治疗卒中后感染的效果：在卒中单元，左氧氟沙星预防性给药的作用并不优于对急性卒中患者进行高质量的护理[54]；米诺环素与莫西沙星的预防性给药对AIS患者有更好的预后[55,56]。综上所述，预防性治疗卒中后感染的结论是有争议的。基于这种矛盾现象，研究人员进行了前瞻性，多中心，随机对照的大规模临床试验。三项研究揭示了预防性抗生素治疗不能降低卒中后肺炎的发病率和死亡率，也不能改善3个月的功能结局，并且可能会增加住院时间和费用[57-59]。卒中后预防性抗生素治疗似乎可以降低感染的风险，但主要原因是它可以预防尿路感染而不是肺炎[60,61]。卒中后肺部感染具有复杂的发病机理，并且由于细菌来源途径的不同，抗生素只能杀死部分细菌，不能充分覆盖所有的病原体。预防性抗生素的使用也不能从根本上提高宿主消灭细菌的免疫力，从而不能达到预防SAP的良好效果。

2.2 免疫调节剂

随着对卒中后免疫抑制机理的了解，一些学者提出了免疫调节疗法来预防卒中后肺部感染。激动剂JWH-133激活大麻素2受体可以抑制嗜中性粒细胞向大脑的募集，并且可能不会影响机体抵抗细菌感染的防御能力，对大脑和全身的免疫调节是有益的[62,63]。在有关SNS激活免疫方面，普萘洛尔通过阻断去甲肾上腺素神经递质调节不变的自然杀伤T细胞以预防卒中后肺部感染[64]。然而，一些临床研究表明β受体阻滞剂的使用并不能减少卒中后肺部感染的发生，甚至可能会提高30天的死亡率[65,66]。通过分化簇147的抗体阻断可改善异常的肺部免疫应答(包括肺部对白细胞浸润和细菌感染的敏感性)来降低SAP的发生率[67]。目前对中风后免疫抑制促使SAP的发生达成了共识，但其病理过程的发展仍不清楚。由于机体自身复杂免疫调节的存在，有必要找到最佳的免疫调节方案，该方案应在不加重脑损伤的情况下将SAP的发生率降至最低。到目前为止，大多数免疫调节研究仍在动物实验中，结论尚存争议。因此，我们仍然需要更深入的研究来阐明免疫调节的机理，并设计可行的临床试验以验证调节免疫的功效。

3 结论

目前的证据表明SAP与多种危险因素有关。卒中后吞咽困难增加了SAP发生的可能性；卒中后免疫抑制使得机体降低了对病原微生物的防御能力；细菌来源的多途径使SAP的发病机理更加复杂。这些病因给SAP的防治带来一定的困难。希望能对SAP进行更深入的研究，从而提出更好的解决方案，为临床医生在诊疗SAP患者时提供有效的证据。