腹腔热灌注化疗联合全身化疗治疗胃癌腹膜转移临床研究

李红霞，李胜文，王晓成，张晓兰，苏壬春，林心怡，赵明远，张峻青(通信作者*)

(1.山西省人民医院肿瘤科，山西 太原 030012；2.山西省人民医院病案科，山西 太原 030012)

0 引言

据2018年统计分析发现全球肿瘤发病率在提高[1]。腹膜转移是许多恶性肿瘤晚期的并发症，多继发于消化道肿瘤和卵巢癌等，传统观念认为该类疾病中位生存期不足6个月[2]。目前在有条件的单位进行腹腔热灌注联合腹膜癌手术成为主流，但腹膜癌手术难度大，在很多医院难以开展，而腹腔热灌注技术作为局部治疗手段相对成熟，治疗模式多样化、疾病类型不同、患者选择、药物选择不同等导致疗效不一。而腹腔热灌注局部治疗联合全身化疗的模式在临床实践过程中取得满意结果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析山西省人民医院2018年7月至2020年8月收治的58例胃癌恶性腹水患者作为统计对象。分为对照组(单纯化疗组n=28)和治疗组(腹腔热灌注+全身化疗组n=30)。纳入标准：原发恶性肿瘤经组织学证实，B超或CT提示有腹水，腹腔穿刺或腹腔镜找见癌细胞或可疑异性细胞。ECOG评分0-2分。血细胞分析及肝肾功能符合化疗条件，年龄不限。排除标准：完全性肠梗阻；腹腔内广泛粘连，严重肝肾功能损害、严重心肺疾病；拒绝该项操作者。

1.2 方法

1.2.1 干预措施

单一腹腔热灌注化疗，腹腔热灌注化疗+全身静脉化疗。

1.2.2 干预次数

实施腹腔热灌注治疗平均次数2-3次不等。

1.2.3 应用药物(第1次洛铂30-50mg/m2，第2次紫杉醇135-150mg/m2，第3次顺铂60-75mg/m2，化疗药物根据年龄进行调整，若年龄大于70岁或ECOG评分2分者一般给到计算量的75%-80%)，根据不同瘤种决定化疗药物。原则上每次药物不重复，以起到多药覆盖效果。一般每周2次，多为3次。灌注化疗结束后需评估有无骨髓抑制及肝肾功能损伤。

1.2.4 操作方式

(1)持续循环热灌注模式：外科手术病人可以采取术中置管，多为四根，左上腹部，左下腹部，右上腹部，右下腹部各一根。内科病人采取彩超引导下腹水定位置管，根据情况一般于左右两侧留置引流管2根，大多为左上腹及右下腹各留置中心静脉导管1根，左上腹区域的导管连接体腔热灌注机的灌注管，右下腹区域的导管连接体腔热灌注机的抽取管，化疗药物预热(灌注温度43.5°±0.1°)后经灌注管灌注腹腔，经腹腔保留，由抽取管抽取，不间断循环，灌注速度为200-300mL/min，抽取速度为150～300mL/min，治疗时间为60min-180min不等(根据年龄、ECOG评分个体化调整灌注/抽取速度及灌注时间)。术中需监测患者生命体征和血氧饱和度，以及有无灌注及流出管路的堵塞进而影响灌注效果，并注意补液以免患者心率过快，若出现上述情况明显异常，必要时停止腹腔热灌注治疗。极个别患者因一侧管腔堵塞，调整为一根管道的单灌单抽热灌注模式。

1.3 分析指标

(1)HIPEC治疗期间密切观察患者的不良反应，并详细记录。总体不良反应的评估：按照美国国立癌症研究所事件通用术语标准3.0(NCI-CTC 3.0)对不良反应分级标准。

(2)安全性：白细胞减少、胃肠道反应、腹痛、腹胀、腹泻、肝脏损害、肾脏损害、肠梗阻及神经毒性。

(3)治疗前，治疗后1周，2周，4周记录血清及腹水CA125。

腹腔积液的评估：通过超声下腹腔积液深度减少程度来判定，疗效评价标准和评价结果(根据WHO制定的疗效评价体系：评价)；①完全缓解(CR)，腹腔积液完全消失，症状缓解；②部分缓解(PR)：未达到完全缓解，但腹腔积液减少≥1/2，症状减轻；③稳定(SD)，腹腔积液减少＜1/2，症状改善不明显；④进展(PD)：腹腔积液未控制或增多，症状加重。有效率＝(CR＋PR)/总例数×100%。

(4)患者生活质量(QOL)改善评估重点参考Karnofsky卡氏健康状况功能量表评价，由患者/家属/主管医师在治疗前后分别给予评价，取平均值，QOL改善定义是灌注后KPS升高≥10分，QOL稳定定义是灌注后KPS升高或降低≤10分，QOL下降定义是灌注后KPS降低≥10分。

1.4 统计学方法

采用SPSS 23.0软件包进行分析。定量资料符合正态分布以±s表示，不符合用中位数(四分位数间距)表示，定性资料用百分比表示。两组间比较采用t检验，卡方检验以及秩和检验；绘制两组间生存曲线，采用log-rank检验两组间生存率间的差异。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较

两组一般资料比较，差异均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性，见表1。

表1 一般资料

2.2 两种模式治疗前后血CA125水平

两种模式治疗前血CA125水平比较，差异无统计学意义(P＞0.05)；治疗后4周，8周，12周血CA125水平较治疗前均有下降，且对照组均高于治疗组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表2。

表2 血CA125变化情况(U/mL)

2.3 两组腹水CA125比较

因在治疗后期有部分患者腹水消失，故从数据完整性角度仅能统计分析两种模式治疗后1周，2周，1月的腹水CA125情况。入院时两组腹水的CA125比较，差异无统计学意义(P＞0.05)；在治疗后1周，2周，1月治疗组腹水CA125下降梯度均明显高于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)。见表3。

表3 腹水CA125(U/mL)

2.4 两组KPS评分变化

入院时以及治疗后1周，2周两组KPS评分比较，差异均无统计学意义(P＞0.05)；治疗后1个月两组间KPS评分比较，差异有统计学意义(P＜0.05)。见表4。

表4 KPS(卡氏评分)

2.5 两组6个月期有效率比较

在入组后6月内，治疗组腹水消失以及明显减少比例较多，保持时间较长，近期有效率高，P=0.007。

2.6 两组生存情况比较

经Log-rank检验结果显示：对照组，中位生存期为9(5.1-9.7)月，热灌注+化疗组为13(8.7-17.3)月，差异无统计学意义(χ2=1.060，P=0.323)。见图1。

图1 两组患者随时间生存情况

表5 6个月内腹水近期疗效

2.7 HIPEC治疗期间密切观察患者的不良反应情况

8例因出汗出现血压下降，给予补液血压纠正。12例自觉腹痛，减慢灌注速度后消失。3例出现骨髓抑制，经用粒细胞集落刺激因子纠正。无1例死亡。

3 讨论

腹膜癌(peritoneal carcinomatosis，PC)是腹膜表面播散性生长的一类局部区域性肿瘤，主要包括原发型和继发型，部分为原因不明，继发型腹膜癌远远超过原发腹膜癌。常见于胃肠道和卵巢恶性肿瘤腹膜转移，它被认为是一种终末期疾病，既往常采用姑息性治疗。

目前细胞减灭术(cytoreductive surgery，CRS)加术中、术后早期腹腔热灌注化疗(hyperthermie intraperitoneal chemotherapy，HIPEC)，联合围手术期系统化疗的综合治疗策略可以使一些经严格筛选的患者获益[3]。但并不是所有的胃癌腹膜转移患者均适合外科治疗[4]。姬忠贺等[5]研究首次采用列线图方法，构建了CCRS预测模型，并提出了以PCI为核心的病例筛选策略，HIPEC已证实对多种恶性肿瘤有良好的治疗效果[6-7]。它的优势在于：持续灌注对肿瘤细胞的冲刷作用；持续高温杀伤肿瘤细胞；提高腹腔内化疗药物的浓度；热疗与化疗相互协同作用；降低化疗药物全身的毒副反应[8]。

中国学者提出了C-HIPEC概念，建立了高精度、大容量、持续循环、恒温灌注的C-HIPEC技术方法，制订了C-HIPEC技术标准[9-10]使我们的治疗更有据可依。

我们医院开展腹腔热灌注治疗后，对2018年7月至2020年10月收治的胃癌腹膜转移病人58例进行分析，分为单纯化疗组和化疗联合腹腔热灌注组，从数据分析来看，腹腔热灌注化疗联合全身化疗无论是减轻症状还是肿瘤标记物CA125水平来看均较单纯全身化疗有优势。通过Log-rank检验，生存率比较两者无统计学意义，考虑和入组数量少以及目前治疗手段丰富，后续治疗药物、方式不同有关。但是通过早期腹水减少，可以减轻腹内压，增加饮食量，减轻患者心理压力，使患者KPS评分提升，治疗意愿提高，依从性提高，为肿瘤全程管理打下良好基础。且治疗过程中采用个体化灌注模式，操作副反应极少，建议有条件单位能积极开展。