滋阴扶正解毒汤辅助新辅助放化疗治疗直肠癌临床研究※

阎 皓 王 辉 刘金东 张 恒 马 静 彭雁飞

(天津市人民医院肿瘤诊疗中心肿瘤1科，天津 300121)

近20年来，随着人们生活环境及习惯的改变，我国直肠癌发病率逐年升高，且呈现出低位直肠癌比例高、中晚期患者比例高及发病年龄低的特点[1]。目前，新辅助放化疗联合全直肠系膜切除术为局部进展期直肠癌的标准治疗模式，新辅助放化疗的目的在于杀灭癌周亚临床病灶，减少术中癌细胞种植，降低术后局部复发及远处转移率；缩小原发肿瘤体积，降低肿瘤分期，提高手术切除率及保肛率，延长患者无病生存期[2]。然而放化疗毒副作用较大，影响患者免疫功能、预后及生活质量。相关研究显示，放化疗阶段或放化疗后联合中医药治疗可起到减毒增效的效果[3]。本研究以滋阴扶正解毒汤辅助治疗直肠癌新辅助放化疗患者39例，并与单纯新辅助放化疗治疗39例对照观察，结果如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2018-06—2019-06天津市人民医院肿瘤诊疗中心肿瘤1科住院的直肠癌患者78例，按照随机对照的原则分为2组。治疗组39例，男 29例，女10例；年龄39～73岁，平均(53.26±10.27)岁；肿瘤部位：中段(距肛缘6～10 cm)19例，下段(距肛缘<6 cm)20例；TNM分期[4]：Ⅱ期17例，Ⅲ期22例；病理类型：腺癌20例，黏液腺癌12例，印戒细胞癌3例，其他4例。对照组39例，男27例，女12例；年龄35～74岁，平均(54.56±12.35)岁；TNM分期：Ⅱ期19例，Ⅲ期20例；肿瘤部位：中段21例，下段18例；病理类型：腺癌21例，黏液腺癌11例，印戒细胞癌4例，其他3例。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究符合《世界医学协会赫尔辛基宣言》相关要求，并经天津市人民医院医学伦理委员会审查通过。

1.2 病例选择

1.2.1 纳入标准 均经临床病理学诊断为直肠癌，且病理分期为Ⅱ、Ⅲ期[4]；年龄≤75岁，≥18岁；有可测量的肿瘤病灶；Karnofsky评分≥60分；既往无恶性肿瘤病史，未接受过任何肿瘤相关治疗；血常规、肝肾功能正常，心电图基本正常；无原发性或继发性痴呆等认知障碍，能完成量表的调查；患者及家属知情同意，并自愿签署知情同意书。

1.2.2 排除标准 不能耐受放化疗或中途放弃者；合并其他部位肿瘤者；合并膀胱瘘、直肠阴道瘘等其他严重肛肠病变者；预计生存期<6个月；患有血液系统、免疫系统疾病者；接受其他抗肿瘤治疗者；资料不全，无法判定疗效者；孕期及哺乳期患者；同时参加其他临床研究者。

1.3 治疗方法

1.3.1 对照组 行新辅助放化疗。①放疗：予三维适形放疗。患者仰卧位，用增强CT扫描模拟定位，确定病灶位置及大小，勾画临床靶区及计划靶区，照射的目标是计划靶区，并将病灶所在部位的淋巴引流区域瘤床作为重点放疗部位，处方剂量为单次剂量1.8～2.0 Gy，每周5次，共照射28次，总剂量为45～50 Gy。②化疗。放疗期间同步予卡培他滨片(上海罗氏制药有限公司，国药准字H20073024)825 mg/m2，每日2次口服，连续口服14 d后间隔7 d，3周为1个周期，行2个周期的化疗。

1.3.2 治疗组 在对照组治疗基础上加滋阴扶正解毒汤。药物组成：黄芪30 g，党参、白术各15 g，仙鹤草30 g，枸杞子15 g，黄精、菟丝子各9 g，沙参15 g，麦冬12 g,白花蛇舌草30 g，半枝莲20 g，败酱草、白头翁各20 g，地榆、槐花10 g，黄柏9 g，陈皮6 g。加减：伴食欲下降加鸡内金12 g、麦芽15 g；恶心、呕吐者加生姜、淡竹茹6 g；口咽干燥者加玉竹、石斛15 g；腹泻甚者加苦参6 g；尿频、尿急、尿痛和血尿加大蓟、小蓟各20 g。日1剂，水煎取汁300 mL，分早、晚2次温服，连续服用至放化疗结束。

1.4 观察指标 ①近期疗效。治疗前及新辅助放化疗结束后1个月行腹盆腔增强CT，参照国际抗癌联盟制定的实体瘤疗效评价标准[5]评价近期疗效。完全缓解(CR)：肿瘤病灶完全消失且超过1个月；部分缓解(PR)：肿瘤体积缩小≥50%，无新病灶出现，持续1个月以上；稳定(SD)：肿瘤体积缩小不足50%或增大不超过25%；进展(PD)：肿瘤体积增大≥25%，甚至出现新病灶。②不良反应。包括骨髓抑制、放射性肠炎。骨髓抑制分级按照世界卫生组织(WHO)抗癌药物急性与亚急性毒性反应表现及分级标准执行，放射性肠炎分级按照美国肿瘤放射治疗协作组(RTOG)急性放射性损伤分级标准[6]。③免疫功能。治疗前后分别抽取2组患者外周肘静脉血，采用流式细胞仪(型号：CytoFLEX，美国贝克曼库尔特有限公司)检测T淋巴细胞亚群CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平。④生活质量。采用欧洲癌症研究与治疗组织生命质量测定量表(EORTC QLQ-C30)分别调查2组患者治疗前后生活质量。该量表共30个条目，包括角色、认知、躯体、社会和情绪5个功能领域，疲倦、疼痛、恶心呕吐3个主要症状领域，1个总体健康状况评分。其中功能领域和总体健康状况得分越高表明生活质量越好，症状领域得分越高表明生活质量越差[7]。

2 结果

2.1 2组近期疗效比较 见表1。

表1 2组近期疗效比较 例(%)

由表1可见，2组临床控制率比较差异有统计学意义(P<0.05)，治疗组高于对照组。

2.2 2组不良反应比较 见表2。

表2 2组不良反应比较 例(%)

表2数据经秩和检验显示，治疗组放射性肠炎及骨髓抑制发生等级均低于对照组，比较差异均有统计学意义(P<0.05)。

2.3 2组治疗前后EORTC QLQ-C30评分比较 见表3。

表3 2组治疗前后EORTC QLQ-C30评分比较 分，

由表3可见，治疗后治疗组QLQ- C30功能领域各项评分及总体健康状况评分均较本组治疗前明显升高(P<0.05)，且高于对照组治疗后(P<0.05)，对照组功能领域中躯体功能、认知功能、社会功能、情绪功能及总体健康状况评分均较本组治疗前升高(P<0.05)。治疗后2组症状领域各项评分均较本组治疗前降低(P<0.05)，且治疗组低于对照组(P<0.05)。

2.4 2组治疗前后T淋巴细胞亚群比较 见表4。

由表4可见，治疗后对照组CD3+较本组治疗前下降(P<0.05)，治疗组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均较本组治疗前升高(P<0.05)，CD8+较本组治疗前降低(P<0.05)，且CD3+、CD4+、CD4+/CD8+高于对照组(P<0.05)。

表4 2组治疗前后T淋巴细胞亚群比较

3 讨论

统计显示，结直肠癌在全球范围内发病率位居第4位，死亡率为第2位，我国结直肠癌的发病率也逐年增加，在恶性肿瘤死因中占第3位，且中低位直肠癌所占比例高达60%～70%[8]。直肠癌的治疗目标包括获得更好的生活质量，延长生存时间和最大限度地保留功能。目前，直肠癌经典的治疗模式为“三明治模式”，即新辅助放化疗—全直肠系膜切除术—术后辅助化疗。研究证实，约有20%的直肠癌患者在新辅助放化后能达到肿瘤病理完全缓解，5年无疾病存活率可高达85%，5年总生存率为90%，而局部复发率几乎为0[9]。但放化疗毒性较大，在杀死肿瘤细胞的同时，还可导致口干、口渴、乏力、恶心呕吐、食欲不振、骨髓抑制、放射性肠炎等不良反应，破坏患者免疫功能，加重患者心理负担，严重者会出现拒绝治疗的情况。

卡培他滨是直肠癌一线化疗药物，其在体内代谢的活性代谢产物5'-脱氧-5-氟尿嘧啶核苷为其主要抗肿瘤成分，但同时也可导致骨髓基质细胞氧化损伤，分泌生物活性物质改变，从而诱发骨髓抑制。此外，骨髓对放射线也较为敏感，因此骨髓抑制也是放疗最常见的毒副反应，一般在放疗总剂量达10～20 Gy时发生[10]，主要表现为外周血白细胞和血小板数量下降。其中白细胞是机体防御系统的重要组成部分，具有吞噬、识别、消灭细菌和外源性异物的作用，能识别和杀伤肿瘤细胞，参与免疫复合物、坏死组织的清除，激活淋巴细胞的特异性免疫。因此，骨髓抑制可进一步导致患者免疫功能下降，使患者易合并感染，可能导致放化疗中止，不利于肿瘤的根治，同时增加了患者住院时间和经济负担。因此，在放化疗过程中降低骨髓抑制的发生率，保护骨髓造血功能是保证放化疗顺利进行的关键。目前，临床常用的预防骨髓抑制药物有维生素B4、维生素B6、肌苷、利血生等，起效较慢，效果不持久；重组造血生长因子，如重组人粒细胞集落刺激因子、重组人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子等起效快，但疗效维持时间较短，且价格昂贵[11]。本研究治疗组采用中药滋阴扶正解毒汤干预，结果显示，治疗组骨髓抑制的发生等级明显低于对照组(P<0.05)，提示滋阴扶正解毒汤能有效减轻直肠癌新辅助放化疗患者骨髓抑制的发生。

放射性损伤是放疗过程中常见的并发症之一。放射性肠炎是由外在的放射线损伤诱发，由细胞因子介导的肠道炎症，可发生在肠道的任何部位，早期表现为肠壁缺血、肠黏膜糜烂、肠道通透性增加及菌群失调等，后期会发生纤维化、肠穿孔及肠粘连等，甚至导致脓毒血症、全身炎性反应综合征以及多器官功能障碍等严重病变[12]。放射性肠炎除与放射线直接引起的肠道机械屏障损伤有关外，还与患者免疫功能低下有关，免疫炎性反应是其重要的发病机制[13]。目前临床尚无有效的防治手段。本研究以滋阴扶正解毒汤治疗，结果显示，治疗组放射性肠炎的发生等级明显低于对照组(P<0.05)，提示滋阴扶正解毒汤能有效预防及减轻直肠癌新辅助放化疗患者放射性肠炎的发生。

T淋巴细胞亚群是构成机体免疫防御系统的重要因素，其介导的细胞免疫在机体的抗肿瘤免疫监视中起主导作用。恶性肿瘤的发生、发展与机体的免疫监视功能下降有关。肿瘤细胞能够分泌一些体液性或可溶性因子，导致外周血CD3+、CD4+细胞降低，CD8+细胞升高，CD4+/CD8+比值失衡，细胞免疫功能降低，免疫监视功能减弱，导致肿瘤细胞逃脱免疫监视而加速肿瘤的发生和发展[14]。而放化疗进一步加重机体免疫损伤。5-氟嘧啶类化疗药物没有组织细胞特异性，在抑制肿瘤细胞增殖的同时也能诱导T淋巴细胞凋亡。T淋巴细胞对放射线也具有较高的敏感性，放疗引起的辐射损伤能引起T淋巴细胞亚群重新分布，进而导致人体免疫系统改变，并且在治疗后短期内不能完全恢复[15]，导致机体细胞免疫功能处于抑制状态，识别和杀伤突变肿瘤细胞的能力下降，从而导致预后不良。研究证实，与健康人群相比，直肠癌患者T淋巴细胞亚群CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均明显下降[16]。经新辅助放化疗治疗后，CD3+、CD4+水平较治疗前也下降[17]。本研究显示，治疗后对照组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均较本组治疗前有下降趋势，且CD3+下降明显(P<0.05)，而治疗组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均较本组治疗前升高(P<0.05)，CD8+较本组治疗前降低(P<0.05)，且CD3+、CD4+、CD4+/CD8+高于对照组(P<0.05)。提示滋阴扶正解毒汤可有效改善直肠癌新辅助放化疗患者的免疫功能。

目前，癌症很难治愈，临床很难用治愈率来评价治疗效果，加之癌症的诊断和治疗对患者心理、生理及社会功能等产生许多不良的影响，因此癌症患者的生活质量研究成为目前国际性研究热点之一。美国食品与药物管理局(FDA)已经明确规定将生活质量作为抗癌新药评价的必须项目之一[18]。生活质量的测评更着重于患者的主观感受，而不是临床诊断和实验室检查结果，充分体现了“以人为本”的现代医学精神，还有助于医护人员全面、系统地了解患者的生活质量状况，从而更好地选择治疗方案，采取针对性的管理对策，也可为预测癌症患者治疗后的远期生存状况提供依据。EORTC QLQ-C30是具有广泛国际影响力的癌症患者生活质量测定量表体系中的核心量表，用于中国癌症患者具有较好的信度、效度及反应度，且简便易行，能全面反映出生活质量的多维结构变化，临床应用广泛[19]。本研究结果显示，治疗后治疗组QLQ- C30功能领域各项评分及总体健康状况评分均较本组治疗前明显升高(P<0.05)，且高于对照组治疗后(P<0.05)，症状领域各项评分均低于对照组(P<0.05)。提示滋阴扶正解毒汤能改善直肠癌新辅助放化疗患者的生活质量。

直肠癌属中医学“肠覃”“癥瘕”“脏毒”“肠癖”“伏梁”“积聚”等范畴。《素问》指出“食饮不节，起居不时者，阴受之……阴受之则入五脏……入五脏，则满闭塞，下为飧泄，久为肠澼”。《儒门事亲》载“积之始成也，或因暴怒喜悲思恐之气”，《活法机要》提出“脾胃怯弱，气血两衰，四时有感，皆能成积”。《太平圣惠方》中认为“肠风”“时时下血”病由“风冷热毒搏于大肠”。《外科正宗·脏毒论》中云：“又有生平情性暴急，纵食膏粱或兼补术，蕴毒结于脏腑，火热流注肛门，结而为肿，其患痛连小腹，肛门坠重，二便乖违， 或泻或秘，肛门内蚀，串烂经络。”以上论述可以看出，直肠癌的病因有正虚、气郁、痰瘀、外感邪毒等。抑郁恼怒，气郁化热，或先天禀赋不足，或劳倦内伤，或久病体虚，脾胃虚损，气血亏虚，易感四时风、湿、热、毒之邪，久致湿热瘀毒交织搏结于肠道，耗气伤阴，以致肠燥便秘；热迫入血，热毒、血瘀壅聚不散，腐蚀血肉，以致出现脓血便、脓性分泌物等。其病机特点为阴虚热盛。而放射线具有热源性、高能、穿透力强等特点，属于热毒、燥热之邪，化疗药物能祛邪但亦伤正，正气受损，气阴亏虚。放疗由外而入内，伤及气阴、形体、血脉；化疗由内而散外，多伤及气血、脏腑。因此，阴虚热盛之直肠癌患者接受放化疗后，气阴更虚，热毒更盛，火迫伤阴，脾胃运化失常，则见免疫功能下降，食欲不振、恶心、呕吐；毒邪深入，灼伤肝肾之阴，肾阴虚则精不养髓，髓不化血以致骨髓抑制；热毒蕴结膀胱，灼伤血络，而见放射性膀胱炎。由此可见，无论是直肠癌的发病，还是放化疗导致的并发症，其病机都是气阴两虚，毒热壅盛，治宜益气养阴，清热解毒。滋阴扶正解毒汤方中黄芪补虚益气；党参、白术益气健脾，补血养精，二者药性平和，甘温平补；仙鹤草补虚解毒，有强壮之功，以上诸药用以扶正祛邪。枸杞子、黄精、菟丝子善滋阴而益精生血；沙参、麦冬养阴清热，益胃生津，以上诸药加强甘润濡养之力。白花蛇舌草、半枝莲清热解毒，活血止痛，既能清除机体热毒，又能清解放化疗导致的“火热毒邪”；白头翁、败酱草、黄柏清热解毒，凉血止痢；地榆、槐花清肠疏风，凉血止血，清热解毒养阴；陈皮降逆和胃，理气健脾；甘草缓急和中，调和诸药。以上诸药合用，益气扶正，滋阴养精，清热解毒，寓补于泻，攻补兼施，切中直肠癌病机，也恰中放化疗导致的阴虚热毒之病机特点。

综上可见，滋阴扶正解毒汤辅助治疗直肠癌新辅助放化疗患者，能有效降低骨髓抑制、放射性肠炎的发生及程度，改善患者免疫功能，提高患者生活质量，具有减毒增效的作用。