宫腔内人工授精两种促排卵方法在不孕症患者中的效果对比

李永乐

(河南省生殖健康科学技术研究院/国家卫生健康委出生缺陷预防重点实验室/河南省生殖妇产医院，河南 郑州 450000)

宫腔内人工授精(intrauterine insemination，IUI)是通过等待卵泡发育成熟后，将洗涤的精子注射到宫腔内，以此达到妊娠的目的，可应用于多种因素引起的不孕症(排卵障碍、宫颈因素、不明原因等)，但是该方法临床妊娠率较低。过度的卵巢刺激对IUI有协同作用，可提高治疗效果。但是IUI周期使用的促排卵方案较多，目前临床仍存在着争议[1]。克罗米芬(clomiphene citrate，CC)由于价格相对低廉，临床应用较广。来曲唑(letrozole，LE)在临床上早期主要用于治疗绝经后女性乳腺癌，具有促进卵泡发育的作用，现已被应用于各种辅助性生殖技术中[2]。本研究选取112例不孕症患者作为研究对象，分析IUI中两种促排卵方法在不孕症患者中的效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2015年4月至2019年4月河南省生殖妇产医院收治的112例不孕症患者作为研究对象，根据临床促排卵方案分为CC组(采用CC促排卵，58例)与LE组(采用LE促排卵，54例)。CC组：年龄23～34岁，平均(29.12±1.03)岁；不孕年限1.5～6.0 a，平均(3.25±0.45)a；原发不孕40例，继发不孕18例；不孕原因为排卵障碍18例，子宫内膜异位症10例，盆腔及输卵管因素11例，免疫因素15例，不明原因4例。LE组：年龄22～34岁，平均(29.08±1.01)岁；不孕年限1.5～6.5 a，平均(3.28±0.47)a；原发不孕38例，继发不孕16例；不孕原因为排卵障碍17例，子宫内膜异位症9例，盆腔及输卵管因素10例，免疫因素13例，不明原因5例。两组年龄、不孕年限、不孕原因等比较，差异无统计学意义(P>0.05)。本研究经河南省生殖妇产医院医学伦理委员会批准。

1.2 选取标准(1)纳入标准：①符合不孕症诊断标准[3]；②临床检查发现至少一侧输卵管通畅，且B超证实子宫无异常，行IUI治疗；③男方精液检查正常或轻度异常；④无高泌乳素血症；⑤月经周期第1～3天检查性激素结果基本正常。(2)排除标准：①伴有急性生殖道感染；②接触射线、毒物并正处于作用期；③入组前3个月内使用促性腺激素；④个人原因而中途放弃治疗；⑤临床资料缺失。

1.3 治疗方法

1.3.1用药方案 (1)CC组：于月经周期第3～5天口服克罗米芬胶囊(通化仁民药业股份有限公司，国药准字H22022100)，每次50～100 mg，每日1次，连续服用5 d。(2)LE组：于月经周期第3～5天口服来曲唑片(Novartis Pharma Schweiz AG，注册证号H20140149)，每次2.5～5.0 mg，每日1次，连续服用5 d。当优势卵泡直径≥14 mm时，监测患者尿黄体生成素(luteinizing hormone，LH)峰，4 h监测1次，当出现LH峰或至少1个优势卵泡直径≥18 mm时，注射人绒毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin，HCG)(宁波人健药业集团股份有限公司，国药准字H33021020)5 000～10 000 U，在24～36 h后开始行IUI。

1.3.2精液处理及IUI方法 患者丈夫禁欲3～7 d，采集精液。通过密度梯度离心方式对丈夫的精液进行处理。患者取膀胱截石位，生理盐水擦洗阴道，人工授精管(北京微创介入医疗装备有限公司)吸取0.5～0.8 mL处理后的精子悬浮液，排空输精管中的空气后，沿着宫颈管方向缓慢推注入宫腔，患者平卧30 min离院。

1.3.3黄体酮支持与妊娠确定 临床检查发现患者排卵后肌内注射黄体酮(浙江仙琚制药股份有限公司，国药准字H33020829)，每次20 mg，每日1次，或注射2 000 U HCG，连续注射3 d。术后14 d，检查患者尿HCG 或者血β-HCG。若HCG为阳性，则于术后第5天开始行B超检查患者妊娠情况，若可见宫内孕囊或者原始心管搏动，则表示妊娠成功。对患者随访至新生儿出生。

1.4 评价指标(1)临床治疗情况：记录患者HCG日子宫内膜厚度、HCG日优势卵泡数量。(2)性激素水平：于患者治疗前(月经周期月经干净2～3 d)、HCG 日(术后14 d，检查患者尿HCG 或者血β-HCG)，取患者空腹肘静脉血，3 500 r·min-1离心10 min，取上清液，采用电化学发光分析仪(罗氏E2010)检测卵泡刺激素(follicle stimulating hormone，FSH)、LH、雌二醇(estradiol，E2)水平。(3)妊娠情况：对患者进行随访，记录患者临床妊娠率、异位妊娠率、自然流产率。

2 结果

2.1 临床治疗情况比较LE组HCG日子宫内膜厚度大于CC组(P<0.05)；两组HCG日优势卵泡数量比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组临床治疗情况比较

2.2 性激素水平比较治疗前，两组FSH、LH、E2水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；HCG日，两组LH、E2水平均升高(P<0.05)；HCG日，两组FSH、LH、E2水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 两组性激素水平比较

2.3 临床妊娠情况比较LE组临床妊娠率高于CC组(P<0.05)；两组异位妊娠率、自然流产率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 两组临床妊娠情况比较[n(%)]

3 讨论

IUI具有经济、操作简单、损伤小等优势，是目前治疗不孕症较为有效的措施，但是其妊娠率不高，限制了其临床使用。有研究发现，对自然周期未妊娠或存在排卵障碍的患者行促排卵治疗可提高妊娠率[4]。但是不同促排卵方案患者的妊娠率有差异，寻找有效的促排卵方案具有必要性。

目前，CC方案、LE方案是临床较常使用的促排卵方案，但是对于其效果，各研究结论有差异[5-6]。本研究发现，与CC组比较，LE组HCG日子宫内膜厚度较厚，但是在HCG日优势卵泡数量上，两组无明显差异，这提示与CC方案相比，IUI采用LE方案促排卵可改善不孕症患者的HCG日子宫内膜厚度。分析其原因可能是，LE属于芳香化酶抑制剂，可特异性地抑制芳香化酶的活性，阻断雄烯三酮与睾酮向雌激素转化，在中枢可选择性抑制雌激素的合成，进而促进性激素水平的升高，促进卵泡发育[7]。此外，LE可抑制雄激素向雌激素转化，提高卵巢局部雄激素水平，而雄激素通过促进自分泌因子以及旁分泌因子等表达来增强卵泡对FSH的敏感性，促进卵泡发育，进而达到促排卵的目的[8]。CC可与下丘脑的雌激素受体相结合，以此来抑制内源性雌激素对下丘脑的反馈作用，进而影响机体内的促性腺激素水平，利于卵泡发育成熟，但是CC的半衰期较长，可导致FSH持续释放，影响子宫内膜的发育与成熟，因而在改善子宫内膜厚度方面效果不明显[9-10]。此外，本研究中HCG日，两组LH、E2水平均高于治疗前，但组间FSH、LH、E2水平之间无差异性。分析其原因可能是，CC与LE均可促进机体雌激素水平的升高，进而促进卵泡发育。但是本研究随访时间较短，两者对机体的性激素改善方面的差异不明显，可进一步观察。此外，本研究结果显示，LE组临床妊娠率高于CC组。这表明与CC方案相比，在不孕症IUI治疗中采用LE方案可提高妊娠成功率。分析其原因是，CC在外周中也可与雌激素受体相结合，影响子宫内膜DNA的合成，导致子宫内膜细胞核增殖、核分裂的活跃性降低，子宫内膜受压变薄，进而导致血供受阻，影响子宫内膜的发育与成熟、宫颈黏液的质量等，导致着床失败及黄体期缺陷，进而降低临床妊娠率[11-12]。LE无抗雌激素的作用，因而对宫内膜及宫颈黏液不造成负担，可提高临床妊娠率。但本研究中两组异位妊娠率、自然流产率之间无差异性，由于CC方案可能导致黄体期缺陷，理论上来说可增加自然流产率，但是本研究纳入的样本较少，因而研究结果无差异性，可进一步扩大样本量进行深入探讨，以完善本研究。

综上所述，相比CC方案，不孕症患者行IUI治疗中采用LE方案可改善子宫内膜厚度，提高临床妊娠率。