Ⅰ期子宫内膜样腺癌盆腔淋巴结转移的危险因素

何亚静，李留霞，郭瑞霞，邱雨欢，汪蕾

(郑州大学第一附属医院 妇科，河南 郑州 450052)

子宫内膜样腺癌(endometrioid adenocarcinoma，EA)是最常见的子宫内膜癌(endometrioid carcinoma，EC)，占早期EC的80%。对临床Ⅰ期(即局限于子宫体)EA患者实施全子宫切除术+双侧附件切除术+盆腹腔淋巴结切除术，可以实现手术病理分期，指导术后辅助治疗。有研究表明，对于术前评估为淋巴结转移(lymph node metastasis，LNM)低风险的EC患者(1～2级，病变局限于子宫内膜或浸润子宫肌层小于1/2的EA)，可不行淋巴结切除术。迄今，国际公认的LNM风险标准尚待制定，对早期EC患者实施淋巴结切除术的必要性及范围在各国和不同研究中观点不一。目前缺乏统一的指南指导早期EC患者进行精准的手术治疗，因此，探讨早期EC患者LNM的危险因素具有一定的现实意义。本文旨在探讨临床Ⅰ期EA 发生盆腔淋巴结转移(pelvic lymph node metastasis，PLNM)的危险因素，为 EA 患者选择个体化手术方案提供有价值的参考依据。

1 资料与方法

1.1 资料来源收集2014年1月至2019年9月在郑州大学第一附属医院接受手术治疗的548例初诊Ⅰ期EA患者的临床病历资料。(1)纳入标准：①病理类型为EA；②初诊Ⅰ期，即术前影像学评估病变局限于宫体；③手术治疗为初始治疗；④盆腔淋巴结切除数目≥8个；⑤病历资料完整。(2)排除标准：①手术病理记录不全或失访；②病理类型非EA；③术前影像肿瘤侵犯子宫体外(LNM除外)；④术前行放化疗或孕激素治疗；⑤合并其他恶性肿瘤或严重疾病。

1.2 观察指标患者的临床资料、实验室指标及病理特征信息，包括年龄、体质量指数(body mass index，BMI)、糖类抗原(carbohydrate antigen，CA)125、CA199、术后病理分级、肿瘤大小、肌层浸润情况、淋巴血管间隙浸润(lymphatic vascular space infiltration，LVSI)、盆腹腔LNM情况、宫颈间质受累、宫旁或阴道受累、附件受累等情况。

2 结果

2.1 手术及LNM情况本研究纳入548例初诊Ⅰ期EA患者，均接受全子宫切除术+双附件切除术+盆腔淋巴结切除术，其中356例(65.0%)同时接受腹主动脉旁淋巴结切除术。共检出LNM患者36例，转移率为6.6%(36/548)。其中，PLNM的患者33例(6.0%)，PLNM合并腹主动脉旁淋巴结转移(para aortic lymph node metastasis，PANM)的患者5例，单独PANM的患者3例，腹主动脉旁LNM率为2.2%(8/356)。

2.2 PLNM单因素分析术前低BMI、高水平血清CA125、高水平血清CA199、低分化(G3)、子宫肌层浸润深度(myometrial invasion, MI)≥1/2肌层、腹腔冲洗液细胞学阳性和LVSI阳性与初诊Ⅰ期EA患者发生 PLNM有关(P<0.05)，年龄、肿瘤大小、盆腔淋巴结切除数目与其发生PLNM的相关性无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 Ⅰ期EA患者PLNM单因素分析

2.3 PLNM危险因素的最佳临界值受试者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲线显示，术前BMI、CA125、CA199曲线下面积(area under the curve，AUC)与0.5比较，差异有统计学意义(P<0.05)。术前BMI、CA125、CA199判断PLNM的截断值分别为26.28 kg·m-2、23.09 U·mL-1、19.66 U·mL-1。

2.4 PLNM多因素分析多因素logistic 回归分析结果显示BMI<26.28 kg·m-2、CA199≥19.66 U·mL-1、MI≥1/2肌层、LVSI阳性是Ⅰ期EA患者发生PLNM的独立危险因素(P<0.05)。见表2。

表2 Ⅰ期Ⅰ型EC患者PLNM的多因素logistic回归分析

3 讨论

多项研究表明早期EC的LNM率较低。Boyraz等[1]报道，国际妇产科联合会(International Federation of Gynecology and Obstetrics, FIGO)分期ⅠA期、G1/G2、肿瘤大小>2 cm的EC患者的腹膜后LNM率为 9.7%。有资料分析335例接受腹膜后淋巴结切除的临床Ⅰ～Ⅱ期EC患者，腹膜后LNM 24例，转移率7.16%，其中PLNM 22例(7.21%)，腹主动脉旁LNM 7例(2.30%)，腹主动脉旁淋巴结和盆腔淋巴结同时转移5例(1.64%)[2]。本研究纳入初诊Ⅰ期EA患者548例,盆腔LNM 33例(6.0%)，腹主动脉旁LNM 8例(2.2%)。早期EC发生腹膜后LNM概率较低，许多患者接受了不必要的淋巴结切除术，因此国内外妇科肿瘤学者致力于寻找早期EC LNM的危险因素。

有文献报道，BMI与EC的LNM关联并不明显[3-4]。然而，Wissing等[5]研究报道了在230例BMI≥30 kg·m-2EC患者中，盆腔淋巴结受累与BMI呈负相关，BMI为30.0～34.9、35.0～39.9、≥40.0 kg·m-2的患者的淋巴结受累率分别为18.8%(16/85)、10.7%(6/56)和4.9%(4/82)。Kadan等[6]研究表明，较低的BMI是低风险EC患者淋巴结受累的危险因素。本研究显示，EA的PLNM与BMI呈负相关，PLNM患者的术前BMI均低于无LNM的患者，其判断盆腔淋巴结转移的截断值为26.28 kg·m-2，进一步多因素分析显示BMI<26.28 kg·m-2是EA发生PLNM的独立危险因素。该结论为术前预测淋巴结转移危险评分模型的建立提供了新的方向和参考，值得进一步研究和验证。

Reijnen等[7]的meta分析显示，约28.9%的EC患者血清CA125水平≥35 U·mL-1，并且该标志物的升高对LNM的风险有中度影响，AUC>0.750。迄今为止，与CA125、人附睾蛋白4(human epididymis protein 4,HE4)相比，有关CA199在EC领域研究并不多见。李小毛等[8]回顾性分析了2 342例EC患者，定义CA199>37 U·mL-1为阳性，单因素分析显示CA199阳性率与淋巴结阳性有关，淋巴结阳性组CA199阳性率高于淋巴结阴性组，分别为42.2%、23.8%，但CA199阳性并非独立危险因素。本研究显示PLNM阳性组CA125、CA199水平均高于PLNM阴性组，进一步ROC曲线分析显示CA125、CA199判断PLNM的最佳截断值为19.66、23.09 U·mL-1，多因素分析显示CA199 U·mL-1是临床Ⅰ期EA患者淋巴结转移的独立危险因素(OR=4.468，95% CI为1.859～10.740，P=0.001)。目前关于EC患者淋巴结转移与CA199关联的研究较少，值得多机构、大样本研究进一步验证。联合术前血清CA199、血清CA125、影像学及病理检查等共同构建术前预测淋巴结转移危险因素评分系统，进而指导个体化手术治疗，具有一定的研究价值。

关于肿瘤大小是否能作为早期EA LNM的预测因素以指导淋巴结切除，至今存在争议。2018年美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)指南参考梅奥标准将肿瘤大小≥2 cm视为早期EC LNM的危险因素，定义淋巴结转移低风险标准为G1或G2、MI<1/2、肿瘤大小<2 cm、Ⅰ型EC[9]。然而，FIGO及欧洲肿瘤医学会定义G1或G2、ⅠA期、Ⅰ型EC，不论肿瘤大小均归为淋巴结转移低危[10-11]。本研究显示在临床Ⅰ期EA患者中，虽然PLNM组中肿瘤≥2 cm患者所占比率高于无PLNM组，二者分别为72.7%、67.6%，但差异无统计学意义，说明肿瘤大小与PLNM无明显关联。需要注意的是，术前行诊刮术或者宫腔镜下子宫内膜病变活检术，以及参考术前影像检查及病理报告等不同方式确定肿瘤大小，都可能会对研究结果造成影响。目前肿瘤大小并未被国际各指南公认为早期EC LNM的危险因素，其预测EC患者LNM的价值及最佳临界值，仍需要大样本并采取更严格的纳入标准进一步验证。

EC的病理分级与肿瘤细胞的增殖和转移显著相关，EC患者分化差比分化好更易发生LNM，预后也更差。李敏等[2]研究分析了335 例接受淋巴结切除术的临床早期EC患者发生腹膜后LNM的相关因素，表示病理分级与淋巴结转移无明显相关性。本研究单因素分析显示低分化是Ⅰ期EA发生PLNM的高危因素，但多因素分析显示低分化并不是其独立危险因素。多项研究资料显示深肌层浸润是EC发生LNM的独立危险因素[12-13]。多因素分析显示MI≥1/2是PLNM的独立危险因素。探讨术前如何准确评估肌层浸润情况，有助于预测LNM情况。

近年来有许多研究表明LVSI阳性是EC LNM的独立危险因素，即使在早期EC病例中也是如此[14-15]。然而，与肌层浸润和组织学分级不同的是，LVSI阳性未被纳入FIGO的EC分期系统，也未被确定为局限于EA LNM的预测因子[16]。本研究显示LVSI阳性是临床Ⅰ期Ⅰ型EC发生PLNM的最强预测因子(OR=6.267，95% CI为2.033～29.319)。然而许多机构，由于取材标本和技术水平的限制，术中快速冰冻病理对LVSI报告率很低，未能有效利用这一危险因素。今后病理科医生应更加重视如何提高术中冰冻病理检查LVSI的诊断率，这一突破将对术中手术医生决定是否行淋巴结切除术有重大的指导意义。

腹腔冲洗液细胞学阳性的机制不明确，可能与经输卵管入腹腔、癌灶侵犯深肌层达浆膜、LNM、腹膜转移灶等因素有关[17]。Li等[3]针对399例EC患者(其中Ⅱ型EC患者62例)的研究显示，腹腔冲洗液细胞学阳性是淋巴结转移的独立危险因素。本研究纳入临床Ⅰ期Ⅰ型EA患者，排除了病理类型的影响，多因素分析证实腹腔冲洗液细胞学阳性是其发生PLNM的独立危险因素。因腹腔冲洗液细胞学检查操作简单易行，尽管已不是FIGO分期标准，但对患者LNM有预测作用，可一定程度上指导治疗及预后评估。

综上所述，BMI<26.28 kg·m-2、CA199≥19.66 U·mL-1、MI≥1/2肌层、LVSI阳性与腹腔冲洗液细胞学阳性是EEC患者发生PLNM的独立危险因素。临床工作中，联合应用以上指标有助于评估淋巴结转移，指导早期EA个体化治疗，实施选择性淋巴结切除术。