肺结节恶变危险因素的系统评价与meta分析

潘峒林，李亚文，李翔宇，蔡炎辰，周庆

(徐州医科大学 a.第一临床学院;b.医学信息与工程学院;c.行政办公室，江苏 徐州 221004)

统计数据显示，在我国所有确诊的恶性肿瘤中，肺癌发病率占第1位，而且是恶性肿瘤相关死亡的主要原因[1]。肺癌患者总体5 a生存率约为18%，Ⅰ期患者占73%～90%[2]。由于CT扫描技术的广泛应用，肺结节诊断率不断提高，在一定程度上有助于肺部肿瘤的早发现和早治疗。研究显示，通过低剂量CT筛查，可以将肺癌死亡率降低20%[3]。对肺结节进行精准诊断和治疗，不仅可以提高恶性结节人群的生存率，而且可以减少假阳性结节群体过度诊疗问题。临床工作中，有许多因素与肺结节良恶性程度相关，但目前尚未有明确结论[4]。本文拟通过检索恶性肺结节危险因素的相关文献，分析中国恶性肺结节患者的危险因素，为肺癌的早期筛查和肺结节的临床决策提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略纳入所有关于中国人群肺结节恶性危险因素的病例对照研究。排除标准：未经病理诊断为恶性肿瘤、无对照组的文献、数据不足以确定比值比(odds ratio，OR)的研究、重复发表的文献、非中英文研究。由2名研究者分别通过中国知网、万方数据库、维普、PubMed，Science Direct，Embase和Cochrane图书馆进行文献检索。使用以下检索词：“肺结节”“危险因素”“肺癌”“恶性”“影响因素”。

1.2 数据提取与文献质量评价对于符合纳入标准的文献，由2名研究者进行独立审查，分别提取以下数据：研究基本情况、发表日期、危险因素、样本容量、病例组与对照组例数。然后，2名研究者对提取的数据进行交叉检查，以排除偏倚。当2名研究者对数据存在意见分歧时，由第3名研究者分析原始文献并提取数据，与前2名研究者商议解决。文献质量评价采用文献质量评价量表(Newcastle-Ottawa scale，NOS)，每个条目1～2分，共9分，NOS评分≥6分为高质量研究。

1.3 统计学方法使用Cochrane协作网提供的Revman 5.3软件进行meta分析。研究中的异质性通过χ2检验进行评估。P<0.1或I2>50%定义为异质性有统计学意义，I2为25%～50%代表异质性低。如果未出现有统计学意义的异质性，则采用固定效果模型；如果存在有统计学意义的异质性，则使用随机效应模型。效应量采用OR值和95% CI来表示，文献偏倚分析采用Begg’s法及Cochrane随机试验偏倚风险评估工具进行评估。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索及纳入研究一般特征研究初步筛选出827篇文献，经过审阅文献题目和摘要及进一步阅读全文，排除不符合标准的研究，最终纳入19篇高质量文献，文献筛选流程和结果详见图1。19篇文献包括中文文献15篇[5-19]、英文文献4篇[20-23]。纳入文献均为病例对照研究，样本容量最小为97例，最大为3 358例。研究发表于2010—2018年，多数为近5年来的文献。所有研究具有相对统一的诊断标准，共包含41个危险因素，其中与患者临床信息有关的变量有9个，肿瘤标志物2个，影像学指征29个，功能显像相关变量1个(详见表1)。经仔细筛查，排除仅单篇文献涉及、无法行meta分析的变量。

表1 纳入文献基本特征

表1(续)

图1 文献筛选流程图

2.2 meta分析结果分析显示：吸烟史、恶性肿瘤家族史、既往肿瘤史、血清CEA水平、血清CYFRA21-1水平、结节直径、结节位置、毛刺征、分叶征、边界模糊、胸膜凹陷征、空泡征、血管集束征、强化CT值降低、支气管充气征、棘突征为肺结节恶变的高危因素(P<0.05)，钙化为提示肺结节良性的因素(P<0.05)。高龄、肺部慢性疾病史、磨玻璃样结节、SUVmax、淋巴结肿大等5个变量无统计学意义，非肺结节良恶性的影响因素。见表2。

表2 肺结节良恶性危险因素meta分析

表2(续)

2.3 发表偏倚检测纳入危险因素异质性检验结果显示：所有纳入的篇文献散点分布显示出良好的对称性，表明发表偏倚存在的可能性小(见图2)。通过Cochrane随机试验偏倚风险评估工具，分别从随机分配方法、盲法实施、选择偏倚及数据完整性方面对纳入文献进行质量评价，结果显示纳入文献质量较好(见图3)。

SE为标准误，OR为比值比。

绿色表示低风险，黄色表示风险不确定，红色表示高风险。

3 讨论

近年来，肺结节的检出率明显上升，已经成为威胁我国人民健康的严重问题，其临床决策尚存在一定争议。合理管理肺结节、及时鉴别良恶性是提高肺癌检出率及改善患者预后的有效方法，具有很高的社会和经济效益。因此，很有必要明确肺结节的危险因素，对检出肺结节个体的恶性风险进行预测，尽早地鉴别肺结节的良恶性，以此建立肺癌的早诊早治机制，从而降低肺癌的死亡率。

本研究运用循证医学手段，采用meta分析筛选恶性肺结节的危险因素，通过对19篇中英文文献分析，所筛选的肺结节恶变的危险因素包括以下内容：临床信息包括吸烟史、恶性肿瘤家族史、既往肿瘤史，影像学指征包括毛刺征、较大的结节直径、位于上叶结节、分叶征、边界模糊、胸膜凹陷征、空泡征、结节无钙化、血管集束征、支气管充气征、棘突征、强化CT值降低，肿瘤标志物包括血清CEA、CYFRA21-1水平升高。高龄、肺部慢性疾病史、磨玻璃样结节、淋巴结肿大、SUVmax升高等5个变量无统计学意义。本研究所筛选出的肺结节高危因素均包含于2019年《中国肺结节病诊断和治疗专家共识》中[24]，对肺结节的精准诊断具有重要意义。

高龄患者恶性肿瘤发病率升高，与各种致癌因素累积作用、机体免疫功能下降和组织细胞易感性有关[25]。有恶性肿瘤家族史、既往肿瘤史的患者受遗传等因素的影响，体内基因较健康人更易发生突变。这3个因素在肺结节的临床管理中具有指导价值[26]。

肿瘤标志物为肿瘤诊断和筛查的便捷手段。细胞角蛋白是构成上皮细胞间丝状体亚基的结构蛋白，CYFRA21-1为细胞角蛋白19的片段，主要分布于单层和复层上皮的细胞质内，细胞癌变时释放入血[27]。多项研究表明CYFRA21-1为肺癌标志物之一，尤其在肺鳞癌中的表达量超过60%，敏感性达50%，特异性达85%[28]。本meta分析亦表明CYFRA21-1为肺结节恶变的高危因素之一。

影像学检查及功能显像在肺结节筛查和诊断中具有重要价值。胸部CT较正侧位胸片的空间分辨率更高，能够检测出较小的病灶，可提供更多关于肺结节位置、大小、形态、密度、边缘及内部特征的信息[29]。既往有logistic回归分析显示，毛刺征、胸膜凹陷征、分叶征是肺结节良恶性鉴别诊断的主要CT影像特征指标[30]，这与本研究结果一致。与此同时，本研究中淋巴结肿大不是肺结节危险因素，可能与相关研究数量少、样本量小有关。单纯功能显像检查仅适用于部分具有中度恶性肿瘤概率的实性或亚实性肺结节的评估[24]。本研究表明SUVmax升高尚不能作为肺结节恶变的危险因素。

出于单一检查手段的局限性，国内外尝试采用建立预测模型来提高肺结节良恶性诊断敏感性和特异性。Reid等[31]使用200个恶性结节和101个良性结节建立了肺结节预测模型，使用的恶性肺结节危险因素包括年龄大、吸烟史、上叶位置、实性和不规则/针状结节边缘、存在肺气肿、SUVmax升高和除肺以外的其他肿瘤病史，模型的C指数范围为0.75～0.81。然而，该研究非前瞻性队列研究，存在局限性，而且由于国情差异等因素仍无法满足我国肺结节患者临床诊治的需要。Zhang等[21]认为加入CYFRA21-1这一指标可提高模型预测的准确性。Wang等[23]强调了功能显像参数在预测模型中的重要性。本研究所筛选的危险因素为建立肺结节预测模型提供了一定参考。预测模型可以为临床工作带来便利，但需要大样本临床试验进一步矫正和完善。

我国肺结节危险因素研究目前尚处于起步阶段，缺乏大规模纵向队列研究数据，普遍存在着样本量不足(多为小样本、短时队列的横断面研究)、标准不完全统一(肺结节诊断标准的选择及实验室检测指标参考值范围的划分存在差异，地域差异性)、收集的数据大多仅来源于当地的病例资料故难以避免“本地优势”等问题。因此，亟待进一步设计多中心、大样本量的前瞻性随机对照研究，为临床决策提供更可靠的参考。

综上所述，本研究初步探讨了中国人恶性肺结节危险因素，可据此对检出肺结节人群未来发生肺癌的风险进行预测，从而参考预测结果进行相关干预，达到降低肺结节患者最终演变为肺癌的风险，同时为医疗资源的合理配置、卫生服务的合理开展以及卫生政策的制定等提供依据。