同种异体器官移植合并急性弥散性血管内凝血出血六例治疗分析

李涛 蒋鸿涛 徐剑 曾凡军 任坤 何松哲 王利霞 蔡扬柏 陈良杰 王毅

器官移植是终末器官衰竭病人治疗的最佳手段。随着外科手术技术及免疫抑制剂的不断进步，目前器官移植术后并发症发生率较前明显降低，例如排斥、感染、血管破裂出血和狭窄等，但仍有一些少见、凶险的并发症发生，例如弥散性血管内凝血(disseminated intravascular coagulation，DIC)的发生[1-2]。本文回顾性分析6例接受器官移植(3例肾移植，1例胰肾联合移植，2例肝移植)后受者发生急性DIC的临床转归。现报道如下。

对象与方法

一、对象

2019年8月～2020年8月接受器官移植6例受者中，男性4例，女性2例，年龄19～53岁。3例接受肾移植，1例接受胰肾联合移植，2例接受肝移植。在3例肾移植受者中，病例1为亲属活体肾移植；病例2于29年前接受第一次肾移植，因移植肾失功，此次为第二次肾移植，既往有乙肝、糖尿病；病例3为首次移植，既往有乙肝、剖宫产。病例4为胰肾联合移植受者。2例肝移植受者中，病例5为酒精性肝硬化失代偿期，既往有多次上消化道出血病史；病例6为自身免疫性肝硬化失代偿期。6例受者术前均未接受抗凝治疗，淋巴细胞毒试验(CDC)均为阴性。然而病例3和病例4的群体反应性抗体(PRA)阳性(表1)，其中病例3在术前接受血浆置换治疗，血浆置换治疗后检测凝血功能均正常。免疫抑制方案：4例受者给予巴利昔单抗+激素免疫诱导(病例1、病例2、病例5和病例6)，1例受者给予兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白+利妥昔单抗+激素免疫诱导(病例3)，1例受者给予兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白+激素免疫诱导(病例4)。维持方案：5例采用他克莫司+吗替麦考酚酯+甲泼尼龙三联免疫抑制方案，1例采用他克莫司+吗替麦考酚酯(病例6)，之后根据药物浓度调整他克莫司剂量。

表1 6例器官移植的供、受者资料

二、方法

1.DIC治疗方案：6例受者在移植物血流开放前均无明显异常，血压、心率等稳定，创面无明显渗血。但在移植物血流开放后不久出现手术创面渗血，无血凝块形成，心率增快，血压开始下降。术中急查血常规、凝血功能结果均异常(表2)，根据国际血栓与止血委员会(International Society of Thrombosis and Haemostasis，ISTH)的DIC评分表(表3)得出6例受者的评分(表2)。因此结合病人的临床表现和ISTH的DIC评分考虑诊断急性DIC出血，在术中治疗方案上予以大量快速输入凝血物质，包括凝血酶原复合物、纤维蛋白原、冷沉淀、新鲜冰冻血浆、重组人凝血因子Ⅶ和血小板等(表2)，约30～60分钟后，手术创面可见血凝块形成，无明显渗血，予以逐层缝合，术后根据凝血功能指标和血小板指标补充相应物质。

表2 6例受者术中生化指标、ISTH 的DIC评分和术中治疗

表3 DIC评分系统

2.术后受者监测指标：术后常规监测血常规、血生化指标、凝血功能及免疫抑制剂血药浓度，凝血功能采用常规凝血实验监测；密切监测受者生命体征、尿量及引流量；常规行彩色多普勒超声了解移植物血流情况。根据监测结果调整受者用药方案。

结果

1.急性DIC出血的治疗效果见图1。术前3例肾移植受者(病例1、2、3)及1例胰肾联合移植受者(病例4)凝血功能及血小板基本正常，而2例肝移植受者(病例5、6)凝血功能存在一定异常，如病例5纤维蛋白原明显减低，D-二聚体升高。在术中发生DIC时，6例受者凝血功能和血小板明显异常，经过术中积极治疗后，凝血功能和血小板在1周内基本恢复正常。

A：凝血酶原时间；B：活化部分凝血活酶时间；C：纤维蛋白原；D：纤维蛋白(原)降解产物；E：D-二聚体；F：血小板计数

2.术后1周内移植物功能变化见图2。4例接受肾移植受者(其中病例4是胰肾联合移植)的肌酐在术后1周逐渐下降，但病例1肌酐仍高于400 μmol/L，考虑诊断移植肾功能延长恢复(delayed graft function，DGF)。2例肝移植受者的丙氨酸氨基酶、谷草转氨酶在术后第一天明显升高，继而逐渐恢复正常。总胆红素也逐渐恢复正常。

A：肌酐；B：谷丙转氨酶；C：谷草转氨酶；D：总胆红素

3.其他并发症情况：在3例肾移植受者中，其中病例1发生DGF，但是最终移植肾功能恢复，其余2例均未发生明显并发症。胰肾联合移植受者于术后10天左右出现明显活动性出血，急诊手术探查发现出血来自胰脏移植物，止血困难，为了挽救生命，予以切除胰脏移植物。2例肝移植受者中病例6于术后第2天出现活动性出血，予以急诊手术探查，发现胆总管吻合口周围及右侧膈肌顶部渗血，予以电凝、缝扎等处理后，观察无明显渗血。另外1例恢复良好，无明显并发症。

讨论

DIC是一种临床病理学综合征，由许多疾病引起。早期DIC以凝血途径活化为特征，导致纤维蛋白凝块形成，消耗大量的凝血物质，若继续进展则可因血小板和凝血因子的消耗可导致出血。DIC并非是一种独立的疾病，而是由许多原发疾病引起，与DIC相关的疾病包括脓毒症和严重感染，创伤，器官受损，如胰腺炎、恶性肿瘤等。所有上述疾病由于全身性炎症，导致细胞因子活化或由于促凝物质的释放，最终引起凝血途径活化，诱发DIC。

器官移植受者发生DIC，不仅会导致移植物的切除，更会危及受者的生命。DIC在异种器官移植中常见，例如基因修饰猪-非人类灵长动物器官移植模型中可见大量受者猴发生DIC[3-4]。然而，在同种异体器官移植中发生率却不高。因为在异种移植受者中存在大量的异种抗体，可介导急性体液性排斥反应，损伤异种移植物血管内皮细胞，激活凝血途径，导致移植物微血管弥漫性血栓形成[5]，消耗凝血物质，最终导致受者发生DIC。说明抗体介导的移植物损伤可能是诱发器官移植后发生DIC的原因之一。另外，在产生新生抗体或体内预存抗体的作用下，激活补体系统产生攻膜复合物，从而破坏移植物组织。同时，在补体激活的过程中，产生大量的促炎症因子，进一步加重移植物的损伤[6-7]，更重要的是能促进凝血机制活化[8-9]。可见，补体激活、炎症反应和凝血功能紊乱联系密切，相互促进。因此，当移植物受到免疫攻击后，作为直接与血液接触的血管内皮细胞受到破坏，可暴露组织因子等凝血因子促进机体凝血途径[10]。6例受者中有2例PRA(+)，1例为二次移植，说明术前存在一定量的抗HLA或抗非HLA抗体。这些抗体再次与抗原接触时，释放出多种细胞因子(转移因子、移动抑制因子、激活因子、干扰素等)，与巨噬细胞，杀伤性T细胞协同发挥免疫功能，从而破坏移植物血管内皮细胞。当然在这3例受者中1例在术前接受了血浆置换(AB型血浆作为置换液)，这也是DIC发生的高危因素之一[11]。然而，多数文献报道高致敏PRA受者未出现DIC[12-14]，其具体原因需进一步研究。另外1例发生DIC的肾移植受者是接受亲属活体供肾。亲属活体肾移植较DBD或DCD供体肾移植有更低的排斥率，且移植物的长期存活率高。发生DIC的原因可能与移植肾灌注肝素有关。相比较同种异体肾移植，肝移植有较高DIC的发生率，与其肝脏自身的特点有关。其一：肝脏合成机体大部分凝血因子，纤溶化合物和凝血抑制因子。当肝脏损伤到一定程度后，肝移植受者术前本身可能存在凝血功能紊乱，凝血因子的缺乏。其二：肝移植手术复杂，手术时间长，术中术后出血的发生率高。其三：因肝脏合成的球蛋白、白蛋白减少，肝病受者更容易发生严重的感染，导致DIC。我们2例肝移植受者术前凝血功能存在一定异常，特别是病例5，因此，对于术前凝血功能极度异常的肝移植受者，输注一定量凝血物质是必要的。

当受者发生DIC时，经过积极的治疗纠正后，移植物功能早期基本可以恢复正常。3例肾移植受者中，其中1例发生DGF，我们考虑是因为术中发生DIC，受者血压明显下降，移植物灌注不足时间较长(术中移植物质地偏软)所致。胰肾联合移植受者因移植胰脏出血而切除，但移植肾功能恢复良好。2例肝移植受者移植肝功能均恢复良好。

当病人发生急性DIC时，及时治疗非常关键。ISTH推荐用肝素治疗DIC的凝血期。在DIC病人中，肝素可在一定程度上抑制凝血途径的活化[15]。在严重脓毒症病人中，使用低分子肝素可降低病人28天内的死亡率[16]。在6例受者中，均未使用肝素或者低分子肝素，因为当时已经出现了广泛的创面渗血，并无血凝块形成，考虑为急性DIC出血。而是术中快速大量的使用凝血物质：冷沉淀，凝血酶原复合物、纤维蛋白原、新鲜冰冻血浆和重组人凝血因子Ⅶ；血小板明显降低时予以输注血小板。英国血液学委员会(British Committee for Standards in Haematology，BCSH)，日本血栓止血学会(Japanese Society of Thrombosis and Hemostasis，JSTH)，意大利血栓止血学会(Italian Society for Thrombosis and Haemostasis，SISET)和ISTH四个指南推荐对DIC活动性出血或需要行手术但有高出血风险的病人使用血小板和新鲜冰冻血浆治疗[17-20]，然而大量使用血浆等会加重病人的容量负荷，引起心衰和肺水肿等。因此，对于急性DIC出血型，以上其中的三个指南推荐使用凝血酶原复合物，冷沉淀和纤维蛋白原。重组人凝血因子Ⅶ对危及生命的DIC出血病人的疗效和安全性尚不清楚。目前，有研究发现重组人凝血因子Ⅶ对于严重出血性疾病有一定疗效，如A型血友病[21]，肝移植术后因凝血功能紊乱引起的出血等[22]。6例受者均用了重组人凝血因子Ⅶ，在该药物使用约0.5～1小时后可出现血凝块，认为重组人凝血因子Ⅶ对于急性DIC出血治疗有一定的效果。

综上所述，我们认为高PRA可能是发生DIC的高危因素之一，但仍需进一步研究。对于术前凝血功能严重异常的终末肝病病人，更容易在术中发生DIC，术前补充相应的凝血物质及血小板或许能降低急性DIC出血发生的风险。移植术中早期、快速、大量输注凝血物质是纠正急性DIC出血有效的治疗方法，但需警惕高容量负荷所带来的心衰及肺水肿等，同时需警惕术后血管栓塞，特别是肝动脉。在保证术中移植物有充分血液的灌注下，发生急性DIC出血的受者一般不影响移植物功能的早期恢复。但由于例数较少，诊治经验仍处于起步阶段。