醋酸氟氢可的松片的研制

谭一夫， 刘艳飞， 王 云， 张林春*

（1.中南大学 化学化工学院，湖南 长沙 410083；2.湖南醇健制药科技有限公司，湖南 津市 415400）

醋酸氟氢可的松是一种具有很强的盐皮质激素活性的皮质类固醇，1953年由美国Fried和Sabo等人合成[1-2]，醋酸氟氢可的松片于1955年上市，其作用功能主要是替代治疗肾上腺皮质功能衰退，目前，国内还没有生产醋酸氟氢可的松片。

小剂量口服醋酸氟氢可的松，可在人体产生明显的钠保留和增加尿钾排泄作用，大剂量的醋酸氟氢可的松可抑制内源性肾上腺皮质分泌、胸腺活性和垂体促肾上腺皮质激素[3]。临床上用于原发性和继发性肾上腺皮质功能不足导致的艾迪生氏病，以及失盐型肾上腺皮质综合症的部分替代疗法[4-6]，并在预防动脉瘤性蛛网膜下腔出血后迟发性脑缺血方面有一定的治疗作用。其中失盐型肾上腺皮质综合症患者需要终身服药[7-9]，醋酸氟氢可的松片为美国诊疗指南推荐唯一用药。Aspen公司最早开发的醋酸氟氢可的松片，其商品名为FLORINEF®，规格为0.1 mg，本研究将其作为参比制剂[10]。根据处方信息，该产品为传统湿法制粒[11]。目前，国内有对醋酸氟氢可的松片干法制粒的报道[12-14]。

本研究采用粉末直压工艺制备醋酸氟氢可的松片，以释放度曲线为指标，对处方工艺的影响因素进行考察，旨在对醋酸氟氢可的松片的处方工艺进行改进，以期将该产品推向国内市场，造福患者。

1 实验

1.1 试剂和仪器

试剂：醋酸氟氢可的松（河南利华制药有限公司）；纤维素-乳糖 C80（德国美剂乐沃斯堡牛奶房两合公司）；硬脂酸镁（安徽山河药用辅料股份有限公司），其他试剂均为分析纯。

仪器：ZPT-8型高速旋转压片机（辽宁天亿机械有限公司）；MD10型万向混合机（深圳信宜特科技有限公司）；YPD-350N型智能片剂硬度测定仪（上海黄海药检仪器有限公司）；ZB-1E崩解仪（天津天大天发科技有限公司）；Agilent 708-DS自动溶出仪（美国Agilent公司）；Waters Arc型高效液相色谱仪（美国Waters公司）。

1.2 处方研究

针对该产品极低的规格，在处方筛选中优选流动性好、且易于和原料药产生吸附作用的纤维素-乳糖C80作为填充剂，同时为保证压片过程顺利和片面光洁，选择了硬脂酸镁作为润滑剂。

1.3 工艺流程

对于醋酸氟氢可的松片，基于该品种BCS分类为Ⅰ类，为高溶解和高渗透药物，同时在体外快速溶出释放，本研究选择具有快速释放特征的粉末直压工艺作为开发工艺[15]。制备工序包括过筛、混合、终混和压片，按处方量称取原料药（API）醋酸氟氢可的松和纤维素-乳糖C80，加入万向混合机初混，然后再加入润滑剂硬脂酸镁进行混合，混合后通过高速旋转压片机压片，得到醋酸氟氢可的松片，其工艺过程流程图如图1所示。

图1 自研醋酸氟氢可的松片生产工艺流程图

1.4 体外释放实验方法

溶出度与释放度测定参照《中国药典》2020版通则0931，第二法，采用浆法，体外释放介质分别选用水、pH2.0、pH4.5及pH6.8的释放介质，介质体积900 mL，释放温度为37℃，转速为50 r/min，取样体积2 mL，取样后补充相同体积释放介质。取样时间分别为：5、10、15、30、45及60 min。

供试品溶液：取溶出液10 mL，滤过，取续滤液。

对照品储备液：取醋酸氟氢可的松对照品约20 mg，精密称定，置于100 mL容量瓶，加稀释剂至容量瓶体积约2/3处，摇匀，超声3 min，加稀释剂定容至刻度，摇匀；精密量取上述溶液1～100 mL容量瓶，加稀释剂定容至刻度，摇匀。

对照品溶液：精密量取醋酸氟氢可的松对照品储备液1～20 mL容量瓶，加溶出介质定容至刻度，摇匀。

含量测定采用高效液相色谱法（HPLC）[17-18]，精密量取供试品溶液与对照品溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算，计算每片的溶出量。色谱条件：采用 Agilent Poroshell 120 ECC18（150×3.0 mm，2.7 μm）色谱柱，检测波长为240 nm， 流动相为乙腈/水/磷酸＝40∶60∶0.1，稀释液为乙腈/水＝50∶50，流速为0.8 mL/min，进样量50 μL，运行时间约为主峰保留时间的2倍，柱温30℃。

2 结果与讨论

2.1 处方筛选

处方筛选中，针对硬脂酸镁用量进行了考察，实验具体处方见表1。

表1 硬脂酸镁用量筛选实验

考察了硬脂酸镁不同含量的释放曲线，在pH4.5介质释放曲线如图2所示。结果表明，在0～2.0%用量范围内，随硬脂酸镁用量的增加，溶出有显著下降趋势，且当硬脂酸镁用量为0.5%，自制样品与参比制剂获得相似的结果，f2为64。

图2 硬脂酸镁用量对释放度的影响

2.2 工艺研究

2.2.1 混合工艺研究

醋酸氟氢可的松片的规格极低，为0.1 mg，设计片重为100 mg，原料药（API）占比仅为1‰，混合工序可能影响产品含量和含量均匀度，评定该工序为高风险，在实验研究中，研究了5、15和25 min三个不同混合时间，以含量均匀度作为评价指标。实验结果如表2所示。结果表明，混合时间在5～25 min内，混合结果均满足要求（RSD≤5.0%），这得益于纤维素-乳糖复合良好的流动性和表面吸附能力。最终选择的混合时间为5 min。

表2 混合工艺研究的实验结果

（续表2）

2.2.2 压片工艺研究

片剂硬度可能会影响产品前期的释放，进而影响其体内吸收[16]，所以对自制样品进行压片过程中的硬度研究。在硬度研究过程中，分别考察30～50 N、60～80 N两种硬度对产品释放的影响，结果如图3所示，表明随硬度的增加，溶出有下降趋势。60～80 N硬度和参比更为接近，因此，选用60～80 N的硬度作为目标硬度。

图3 压片硬度对释放度的影响

2.3 自制样品与参比制剂释放度对比

通过处方筛选，确认最佳硬脂酸镁用量为0.5%，在工艺考察中，确认混合时间为5 min，最佳压片硬度在60～80 N。同时，在筛选基础上进行了两批自制样品的制备，并分别对比与参比制剂在pH2.0盐酸溶液、pH4.5醋酸缓冲溶液、pH6.8磷酸盐缓冲溶液和水介质的释放度，f2相似因子均大于50，满足相似要求。实验结果见表3。

表3 自制制剂和参比制剂f2相似因子

3 结论

上市的醋酸氟氢可的松片规格仅为0.1 mg，为湿法制粒工艺，生产过程较为繁琐，此外，处方中含有二水合磷酸氢钙辅料，易对冲模造成损伤。本研究选用新型辅料纤维素-乳糖复合辅料进行产品改良开发，很好的解决了极低规格含量均匀度的问题和冲模损伤的问题。同时该品种BCS分类为Ⅰ类，为高溶解和高渗透药物，参比制剂在体外具有快速溶出释放特征，因此，选择具有快速释放特征的粉末直压工艺作为开发工艺。该工艺在生产中具有方便快捷、易于保持批间一致的特点。通过处方筛选和工艺优化，实现了自制制剂与参比制剂在体外四条溶出曲线相似的结果。在体外释放特征相似的基础上，拟将进一步进行体内生物等效性的研究，推动该产品的研发。