香豆素-3-甲酰-(2-噻吩甲胺)的合成及晶体结构

马 盈， 张家乐， 张 鑫， 孙 露， 邵凌岑， 卢 雯*

（南京林业大学 理学院，江苏 南京 210037）

香豆素是广泛存在于自然界中的一种内酯类化合物，香豆素最早于1820年Vogel从零陵香豆中分离出来。香豆素及其衍生物具有独特的光化学和光物理性质，使其有电致发光材料、太阳能电池和光盘记录材料、光敏化剂等高新技术领域发挥着重要的作用[1-3]。另外，香豆素衍生物也具有显著的生物活性和药理活性，如抗菌、抗病毒及抗癌等生理活性[4-6]。通过香豆素环上不同位置的取代修饰，得到具有不同性质的香豆素衍生物一直是科学家们的研究热点之一。

含硫杂环结构单元作为生物活性研究的重要药效团，广泛存在于天然产物中。含噻吩结构的抗生素在生物疗效上更优于苯基同系物。市场上一些新型消炎镇痛的药物，如噻洛芬酸、舒洛芬、舒芬太尼等的一些消炎药物都是噻吩的衍生物[7-9]。含有噻吩结构的OSI-930噻吩酰胺衍生物，是一种正在被研究的抗癌药物[10-11]。Ghorab 报道了不同噻吩衍生物的抗乳腺癌（MCF-7）的 IC50值分别为 33.1 μM、37.6 μM[12]。Mohared研究了三噻吩衍生物，发现它们对三种肿瘤细胞，如MCF-7（乳腺癌），NCI-H460（非小细胞肺癌）、SF-268（中枢神经系统癌）表现出更高的抑制效果，GC50值为0.01～16.2 μM，其对照的阳性药物为阿霉素（DOX）[13]。

晶体工程是实现分子到材料的一条重要途径，化学家致力于晶体工程是为了更好了解分子间的相互作用以便设计合成具有特殊结构和功能的新型化合物。目前关于噻吩基团取代的香豆素衍生物的研究集中在将噻吩环或者苯并噻吩环通过共轭链连接到香豆素母体上，以增强香豆素衍生物的共轭程度，从而进一步研究噻吩类香豆素衍生物的荧光活性[14-15]，而有关噻吩取代的香豆素衍生物的生物活性以及配位组装方面的研究鲜有文献报道。

本文以晶体工程思想为指导，将噻吩基团通过酰胺键引入到香豆素母体中，对香豆素母体进行结构改性，得到了香豆素-3-甲酰-(2-噻吩甲胺)，并且利用X-射线单晶衍射对它的晶体结构进行了分析。为进一步探讨它的生物活性以及与不同金属离子的配位组装奠定基础，为香豆素及其衍生物的晶体化学发展提供理论支持。

1 实验

1.1 主要仪器及试剂

Bruker AVANCE III 600MHz超导核磁共振光谱仪；Burker VERTEX 80V红外光谱仪；Bruker D8 VENTURE单晶X-射线衍射仪，XT-6熔点测定仪。

所采用的试剂水杨醛、丙二酸二乙酯、哌啶、冰醋酸、无水乙醇、2-噻吩甲胺均是从南京化学试剂股份有限公司购买的分析纯，用前未做进一步纯化。

1.2 香豆素-3-甲酸乙酯（1）的合成

取21.3 mL水杨醛、33.4 mL丙二酸二乙酯置于250 mL的圆底烧瓶中，加入80 mL无水乙醇，加热至回流，继续加入5滴哌啶，反应2小时后，再加入5滴冰醋酸，继续反应4小时。反应结束后，将反应液倒入热水中，冷却后即有大量淡黄色晶体析出，抽滤后用无水乙醇重结晶，得到21.92 g香豆素-3-甲酸乙酯（1）白色晶体，产率50.18%，熔点92.4～94.6℃（92～94℃理论值）。

产物经过红外和核磁共振光谱验证。IR（KBr）νmax：3060（=C-H, Ar-H），2975～2921（-CH2, -CH3），1768（C=O）cm-1，1H-NMR （600 M, CDCl3, 25℃, TMS,δppm）：8.52（s, 1H, =CH），7.65～7.60（m, 2H,Ar-H），7.36～7.32（m, 2H, Ar-H），4.430～4.394（m, 2H, -CH2），and1.41（t,J=14.4 Hz, 3H, -CH3），13C-NMR（150 M, CDCl3, 25℃, TMS,δppm）：163.08、156.71、155.18、148.58、134.33、129.49、124.84、118.37、117.90、116.80、61.99、14.24 ppm。

1.3 香豆素-3-甲酰-(2-噻吩甲胺)（2）的合成

在50 mL的三口烧瓶中加入10 mmol香豆素-3-甲酸乙酯，用20 mL无水乙醇溶解。加热回流0.5 h后，逐滴加入11 mmol 2-噻吩甲胺，溶液颜色由无色变成淡黄色，继续反应5 h。用TLC检测反应进程。反应结束后过滤，滤液室温下静置冷却后有晶体析出。抽滤得到固体，并用无水乙醇和蒸馏水洗涤。将上述得到的固体重结晶，烘干后得晶体1.815 g，产率为63.7%。测得熔点为：176.8～177.5℃。

产物经过红外和核磁共振光谱验证验证。IR（KBr）νmax：3328（-CONH-），3049（=CH, Ar-H），1701（C=O），1651（C=O）cm-1。δ＝9.16（t,J＝12.0 Hz, 1H, -NH），8.89（s, 1H, =CH），7.99～7.97（m, 1H, Ar-H），7.76～7.72（m, 1H, Ar-H），7.50（d,J＝8.4 Hz, 1H, Ar-H），7.44～7.40（m, 2H, thiophene-H and Ar-H），7.07（d,J＝3.6Hz, 1H, thiophene-H），6.98～6.97（m, 1H, thiophene-H），and 4.71（d,J＝6.0 Hz, 2H, -CH2）ppm,13C-NMR（DMSO-d6, 150 MHz, 25℃, TMS），δ：160.44、159.68、153.33、147.20、140.901、133.58、129.71、126.11、125.44、124.75、124.54、118.17、117.86、115.56、37.13 ppm。

香豆素-3-甲酰-(2-噻吩甲胺)（2）的合成路线图

1.4 晶体结构的测定

在BrukerD8 VENTURE X-射线单晶衍射仪上对香豆素-3-甲酰-(2-噻吩甲胺)进行数据收集，采用经石墨单色化的MoKα（λ＝0.071 073 nm）辐射，结构用SHELXS-2014程序解析，并用SHELXL-2014程序进行校正[16]。晶体结构用直接法解出，经多轮Fourier法合成获得全部非氢原子坐标用差值Fourier法合成产生了氢原子，全部非氢原子的坐标及各向异性热参数经全矩阵最小二乘法修正收敛。

2 结果与讨论

2.1 合成条件讨论

香豆素-3-甲酸乙酯（1）的合成是利用传统的 Knoevenagel 反应缩合而成。该缩合法进行过程中需要注意的是不能同时加入哌啶和冰醋酸，应先加入哌啶，反应一段时间之后再加入冰醋酸，否则哌啶和冰醋酸就会先发生酸碱中和反应，哌啶就不能催化反应的进行。在利用酯的胺解反应合成香豆素-3-甲酰-(2-噻吩甲胺)（2）的过程中，为了提高反应产率，应使2-噻吩甲胺稍微过量，但是过量太多又会导致产物很难分离，导致产物产率降低。

2.2 晶体结构数据

将香豆素-3-甲酰-(2-噻吩甲胺)溶解于无水乙醇中，室温下静置数天后得到了白色棒状晶体。选取大小合适的单晶，置于X-射线单晶衍射仪上，以Φ-ω方式在2.222º≤θ≤28.751º范围内扫描，在297(2) K温度下共收集了3 361个衍射点，其中独立衍射点2 419个。表1为香豆素-3-甲酰-(2-噻吩甲胺)的晶体学数据。表2为香豆素-3-甲酰-(2-噻吩甲胺)的主要键长以及键角。

表1 香豆素-3-甲酰-(2-噻吩甲胺)的晶体学数据

表2 香豆素-3-甲酰-(2-噻吩甲胺)的主要键长和键角

2.3 香豆素-3-甲酰-(2-噻吩甲胺)的晶体结构

图1是香豆素-3-甲酰-(2-噻吩甲胺)的晶体结构图。晶体结构解析结果表明，香豆素-3-甲酰-(2-噻吩甲胺)属于三斜晶系，空间群为P-1。在化合物的晶体结构中，不对称单元包含8个独立的晶体几何单元。噻吩环上的C-C键的平均键长为1.382 Å，与具有芳香性的碳碳键长相当（1.38 Å）。与文献报道的香豆素衍生物类似，在香豆素-3-甲酰-(2-噻吩甲胺)的晶体结构中，香豆素母体部分中的苯环和吡喃环是共平面的，两个环之间的二面角为 0.179(61)º，而噻吩环与香豆素母体平面产生了一定程度的偏离。主要是由于噻吩环与香豆素母体之间并不共轭所导致的。噻吩环与香豆素母体之间的二面角为71.129(62)º。

图1 香豆素-3-甲酰-(2-噻吩甲胺)的晶体结构图

酰胺基是蛋白质结构中不可缺少的组成部分，由于酰胺基技能作为氢键给体，又能作为氢键受体，而被广泛地用于分子识别。由于酰胺基的存在使得香豆素-3-甲酰-(2-噻吩甲胺)中存在着丰富的氢键相互作用。两分子香豆素-3-甲酰-(2-噻吩甲胺)之间通过经典的N-H···O氢键相互作用，以一种头尾相连的模式的形成二聚体（图2），N1-H1A···O2i相互作用的距离为2.3733(17) Å(i: x, 1+y, 1+z)，表明标题化合物二聚体之间存在着有效的堆积作用。二聚体沿着c轴方向，通过吡喃环和酰胺基上的羰基氧原子之间的C-H···O弱氢键相互作用进而组装成一维链状结构（图3, C15-H15···O1ii, 2.3924(15) Å, ii: 1-x, 2-y, 1-z）。这些一维链沿着 ab平面，通过噻吩单元提供的 S···S（S1···S1iii, 3.4432(9) Å, iii: -2-x, 1-y, -z）相互作用堆积成二维网络结构（图4）。氢键的键长键角见表3。

图2 香豆素-3-甲酰-(2-噻吩甲胺)通过氢键相互作用形成的二聚体

表3 标题化合物中的氢键相互作用

图3 香豆素-3-甲酰-(2-噻吩甲胺)通过C-H···O氢键作用沿着c轴方向形成一维链状结构

图4 香豆素-3-甲酰-(2-噻吩甲胺)的二维平面网络结构图

对称码:ix, 1+y, 1+z;ii1-x, 2-y, 1-z.

3 结论

合成了含有噻吩基团的酰胺型香豆素衍生物香豆素-3-甲酰-(2-噻吩甲胺)，并通过溶剂扩散的方法培养出该化合物的单晶，利用红外光谱、核磁共振光谱以及单晶X射线衍射对其结构进行了表征和分析。该化合物是三斜晶系，两个化合物分子通过氢键相互作用一维链状结构，并进一步通过 S···S弱相互作用堆积成二维网络结构。