4-(2-乙氧羰基乙基)苯基硼酸的合成及工艺优化

刘春江， 骆荣双， 毛顺艺， 黄筑艳*

（1.贵州大学 药学院，贵州 贵阳 550025；2.贵州省合成药物工程实验室，贵州 贵阳 550025）

近年来，含硼化合物在生物医学研究和应用方面，特别是在药物传递系统方面受到了广泛关注[1-3]。在给药方面，由于硼酸基团的独特化学特性，尤其是苯基硼酸基团已经被频繁地引入到纳米药物载体中[4-6]。含有不同取代的芳环硼酸不仅是农药、医药中间体、有机合成中间体和化工生产原料的重要组成部分[7-8]，在铃木反应、氨基酸的不对称合成、药物中间体、材料等也应用广泛，如四唑苯硼酸及其衍生物是许多拮抗药的前体物[9]。因此，合成4-(2-乙氧羰基乙基)苯基硼酸具有重要的意义。

目前，4-(2-乙氧羰基乙基)苯基硼酸的合成路线主要采用对溴苯甲醛和丙二酸反应生成对溴肉桂酸，再通过催化氢化还原双键后使用钯催化剂和联硼酸频那醇酯反应，再水解后酯化反应得到[10-13]。由于反应路线较长使得收率较低，且反应路线中使用钯催化剂，成本较高，不宜进行工业化生产。因此，设计一条原料廉价易得、工艺条件温和、操作方便、后处理简单、产率较高、适合工业化生产的合成路线具有重要的意义。

本文在前人合成技术的基础上，设计了以廉价易得的4-甲酰基苯硼酸为起始原料经Wittg-Horne反应、催化氢化2步反应合成了4-(2-乙氧羰基乙基)苯基硼酸（合成路线如图2），通过研究每步反应的实验条件，综合产品收率得到合适的合成条件，为将来4-(2-乙氧羰基乙基)苯基硼酸的工业化研发提供数据参考。

图2 目标化合物的合成路线

1 实验

1.1 试剂和仪器

试剂：乙腈，分析纯，上海化学试剂总厂；溴化锂，分析纯，上海阿拉丁生化科技股份有限公司；膦酰基乙酸三乙酯，分析纯，上海麦克林生化科技有限公司；1,8-二氮杂环[5,4,0]十一烯-7，分析纯，上海阿拉丁生化科技股份有限公司；4-甲酰基苯硼酸，分析纯，上海佰纳医药科技有限公司；乙酸乙酯，分析纯，贵阳天利和化工有限公司；氯化铵，分析纯，上海易恩化学技术有限公司；无水乙醇，分析纯，上海吉至生化科技有限公司；钯碳（10%），上海泰坦科技股份有限公司。

仪器：DF-101S型集热式恒温加热磁力搅拌器；DB30型电子天平（上海台衡仪器仪表有限公司）；N1200型旋转蒸发仪（东京理化器械株式会社）。BrukerAdvance DMX 400 MHz型核磁共振仪（TMS为内标）。

1.2 合成部分

1.2.1 化合物3的合成

查阅已报道的类似化合物合成文献[14]，将钾盐替换成锂盐，同时加大 1,8-二氮杂环[5,4,0]十一烯-7（DBU）的当量，能更容易产生稳定的膦酰基碳负离子，从而使反应收率增加。

在250 mL的三口瓶中，将膦酰基乙酸三乙酯（76.26 g，340.14 mmol）和1,8-二氮杂环[5,4,0]十一烯-7（DBU）（51.77 g，340.14 mmol）溶于 100 mL 乙腈中。在冰浴下，缓慢加入溴化锂（34.75 g，400.12 mmol），加毕，室温搅拌反应0.5 h，加入4-甲酰基苯硼酸（15 g，100.04 mmol），继续搅拌3 h。TLC检测反应完毕后，将反应液加水淬灭，用乙酸乙酯（50 mL×3）萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂后，残余物倒入200 mL饱和NH4Cl溶液中，析出固体，抽滤，烘干得白色固体19.41 g，收率为88.02%。

1.2.2 化合物4的合成

双键的还原通常采用钯碳加氢还原法[15]，研究发现减少文献中钯碳的用量对收率的影响较小，故而使用钯碳的量为10%作为反应的条件。

在500 mL单口瓶中加入化合物3（20 g，90.89 mmol）和2 g钯碳（10%），再加入250 mL乙醇使其溶解，将反应体系抽至真空后通入氢气，在室温下搅拌反应24 h。TLC检测反应完毕后，抽滤，滤液蒸除溶剂后，残渣用少量水打浆，烘干得白色固体17.72 g，收率为87.86%。

1H-NMR（400 MHz, DMSO-d6），δ，7.68（d,J＝7.6 Hz），7.18（d,J＝7.6 Hz），4.02（q,J＝7.1 Hz），2.84（t,J＝7.3 Hz），2.60（t,J＝7.3 Hz），1.13（t,J＝7.1 Hz）。

1.2.3 终产物的氢谱图

图1为终产物4-(2-乙氧羰基乙基)苯基硼酸的氢谱图。

图1 4-(2-乙氧羰基乙基)苯基硼酸的1H-NMR

2 结果和讨论

2.1 目标化合物的合成路线

与文献中使用丙二酸和对溴苯甲醛构建碳碳双键后催化氢化，再通过钯催化剂在无水无氧条件下生成硼酸基团的合成思路相比[10-13]，本文设计的合成路线采用对甲酰基苯硼酸和膦酰基乙酸三乙酯进行反应，再通过催化氢化反应直接得到产物，该反应路线在室温下即可进行，也无需使用催化剂和在无水无氧的苛刻反应条件下进行，操作方便，后处理简单，产率较高。

2.2 化合物3的合成条件优化

表1是通过单因素实验对化合物3的合成反应条件的优化。

表1 化合物3的合成反应条件优化

表1是化合物3的合成工艺优化。从表1可以看出，不同溶剂的选择对产物收率有较大的影响，当选用MeCN作溶剂时产率最高，因此选MeCN为最合适的反应溶剂。锂盐的不同对产率也有一定的影响，选用更活泼的LiBr使反应更容易产生稳定的膦酰基碳负离子，从而使收率更高，因此反应中锂盐选用LiBr。膦酰基乙酸三乙酯的量对Wittig反应有很大的影响，当它的量增大后，增加了其与4-甲酰基苯硼酸的反应的机会，导致产率增加。同样减少了 DBU的量会使产率相应变低。因此，4-甲酰基苯硼酸、膦酰基乙酸三乙酯、DBU的最适宜摩尔比为1∶3.4∶3.4。同时，研究发现，延长该反应的时间，产率略微有所下降。

2.3 化合物2的合成条件优化

表2是化合物3催化加氢合成化合物4的合成条件优化。

表2 催化加氢反应条件的优化

从表2实验数据可以看出，不同的溶剂选择对催化加氢反应有很大的影响，本研究比较了4种溶剂对加氢还原的影响，发现当用乙醇作反应溶剂时，收率达到最高为87.86%。减少钯碳的量，产率也有所降低。随着反应时间的延长，收率不断增加，在24 h与36 h的收率非常接近，继续增加反应时间对收率的提高有限，故而采用24 h作为反应时间。

3 结论

用廉价易得的4-甲酰基苯硼酸为起始原料，经Wittig-Horne反应构建碳碳双键，再经催化氢化反应合成得到4-(2-乙氧羰基乙基)苯基硼酸。总收率为77.33%。该方法原料易得，工艺条件温和，操作方便，后处理简单，产率较高，适合工业化生产。