多西他赛、雷替曲塞治疗无法手术胃癌患者的疗效及作用机制

单探幽，孙佳春，李婉莹

河南科技大学第一附属医院肿瘤内科，河南 洛阳 471003

胃癌是临床常见的消化系统恶性肿瘤之一，具有较高的发病率、病死率。由于胃癌早期缺乏特异性症状及简便无创的诊断方法，多数患者就诊时已至晚期，失去最佳的手术治疗时机，预后较差，化疗是此类患者的首选治疗方法。肿瘤细胞浸润、转移是引起胃癌患者病情进展和死亡的主要原因，dickkopf WNT 信号通路抑制剂1（dickkopf WNT signaling pathway inhibitor 1，DKK1）、三叶 因 子3（trefoil factor 3，TFF3）是 调 节WNT/βcatenin 信号通路的关键因子，与肿瘤病情发展密切相关。内皮抑制蛋白（endostatin）是一种功能强大的血管生成抑制因子，可阻止新生血管形成而抑制肿瘤组织生长和转移。紫杉醇类药物联合氟尿嘧啶类药物是目前临床治疗晚期胃癌的常用化疗方案，多西他赛属于紫杉醇类抗肿瘤药物，在小细胞肺癌、胃癌、胰腺癌等治疗中应用较多。雷替曲塞是治疗直肠癌、胃癌的一线化疗药物，在控制病情进展、延长生存期等方面具有良好的效果。本研究探讨多西他赛联合雷替曲塞治疗无法手术的晚期胃癌患者的疗效及对血清DKK1、TFF3、endostatin 水平的影响，现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2014 年6 月至2016 年12 月河南科技大学第一附属医院收治的92 例无法接受手术治疗的晚期胃癌患者作为研究对象。纳入标准：①胃癌的诊断标准参考《胃癌诊疗规范（2011 年版）》；②年龄≥18 岁；③经胃镜取活组织病理学检查证实病情；④化疗周期≥3 个。排除标准：①术后复发胃癌；②合并其他部位恶性肿瘤；③伴有胃肠道梗阻、穿孔及出血等；④中途退出研究、放弃治疗。采用随机数字表法将92 例晚期胃癌患者分为研究组和对照组，每组46 例。研究组中，男26 例，女20例；年龄51～77 岁，平均（64.5±5.8）岁；TNM 分期：ⅢB 期27 例，Ⅳ期19 例；美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）体力状况评分：0 分8 例，1 分29 例，2 分9 例；退出研究1例。对照组中，男21 例，女25 例；年龄50～79 岁，平均（63.2±4.7）岁；TNM 分期：ⅢB 期31 例，Ⅳ期15例；ECOG 体力状况评分：0 分11 例，1 分30 例，2 分5 例；退出研究2 例。两组患者各基线特征比较，差异均无统计学意义（

P

＞0.05），具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会批准，所有患者均知情同意并签署知情同意书。

1.2 化疗方法

对照组患者采用多西他赛联合5-氟尿嘧啶治疗，静脉注射多西他赛75 mg/m，第1、8、15 天；静脉滴注5-氟尿嘧啶0.5 g/m，第1～5 天；21 天为1 个化疗周期。研究组患者采用多西他赛联合雷替曲塞治疗，多西他赛用法、用量同对照组；静脉推注雷替曲塞2.5 mg/m，第1天；21天为1个化疗周期。两组患者均连续治疗3个化疗周期后评价疗效。

1.3 血清指标检测

检测两组患者化疗前后血清endostatin、DKK1、TFF3 水平。分别于化疗前、化疗3 个周期后抽取患者空腹外周静脉血3 ml，不抗凝，室温放置30 min，以3000 r/min 转速离心10 min，分离血清后分装于3 个Eppendorf 管，置于-80 ℃冰箱保存备用，标本避免反复冻融。统一采用双抗体夹心法酶联免疫吸附试验检测血清endostatin、DKK1、TFF3 水平。

1.4 评价标准

化疗后，按照实体瘤疗效评价标准（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）进行评价，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）、疾病进展（PD）；CR+PR 为治疗有效。

不良反应参考美国国立癌症研究所（National Cancer Institute，NCI）常见不良反应事件评价标准4.0 版（common terminology criteria for adverse event 4.0，CTCAE4.0）分为1 级（轻度）、2 级（中度）、3 级（严重，有医学意义但是不危及生命）、4 级（危及生命）、5 级（死亡）。本研究将≥2 级的不良反应纳入统计。

对两组患者进行2 年随访，观察两组患者的生存率及生存时间。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 近期疗效的比较

化疗后，研究组患者总有效率为75.56%（34/45），高于对照组的52.27%（23/44），差异有统计学意义（

χ

=5.237，

P

＜0.05）。（表1）

表1 两组患者的近期疗效

2.2 血清endostatin、DKK1、TFF3 水平的比较

化疗前，两组患者血清endostatin、DKK1、TFF3水平比较，差异均无统计学意义（

P

＞0.05）；化疗后，研究组患者血清DKK1、TFF3 水平均低于对照组，endostatin 水平高于对照组，差异均有统计学意义（

P

＜0.05）。（表2）

表2 两组患者血清endostatin、DKK1、TFF3 水平的比较

2.3 不良反应发生情况的比较

研究组患者恶心呕吐、骨髓抑制发生率均低于对照组，差异均有统计学意义（

P

＜0.05）；两组患者关节酸痛、血小板减少、周围神经炎发生率比较，差异均无统计学意义（

P

＞0.05）。（表3）

表3 两组患者不良反应发生情况的比较

2.4 生存情况的比较

随访24 个月，研究组和对照组患者各有1 例失访；研究组患者的死亡率为80.00%（36/45），与对照组的90.91%（40/44）比较，差异无统计学意义（

χ

=2.123，

P

＞0.05）。研究组患者中位生存时间为22.0个月，长于对照组的17.0 个月，差异有统计学意义（Log-rank=5.104，

P

=0.017）。（图1）

图1 研究组（n=45）与对照组（n=44）患者的生存曲线

3 讨论

胃癌的病因至今尚未完全阐明，多数学者认为幽门螺杆菌感染、吸烟、饮食习惯、遗传等因素与胃癌的发生密切相关。中国是胃癌发病率、病死率较高的国家之一，可能与中国的饮食习惯有关。由于胃癌早期不易被发现，多数患者发现时己至晚期，手术往往只能达到解除梗阻的目的，不能根治性切除肿瘤。化疗是晚期胃癌患者的常用治疗方法，已被证实单药有效的化疗药物包括氟尿嘧啶、铂类、紫杉醇类、蒽环类、丝裂霉素、伊立替康、卡培他滨等，临床常采用联合化疗方案以提高化疗效果。

多西他赛是一种紫杉醇类药物，可通过加强微管蛋白聚合抑制其解聚，形成微管束而影响肿瘤细胞有丝分裂。黄超和金锷研究发现，多西他赛治疗晚期胃癌可延长患者生存时间。雷替曲塞是一种特异性胸苷酸合酶抑制剂，属于抗代谢的叶酸类似物。胸苷酸合酶参与人体脱氧核糖核酸的生物合成，雷替曲塞可通过抑制胸苷酸合酶而引起肿瘤细胞凋亡，在消化系统恶性肿瘤的治疗中比较常用。张智等研究发现，雷替曲塞在提高近远期疗效、延长生存期等方面优于5-氟尿嘧啶。

本研究中采用多西他赛联合雷替曲塞治疗的患者总有效率高于采用多西他赛联合5-氟尿嘧啶治疗的患者，中位生存时间长于采用多西他赛联合5-氟尿嘧啶治疗的患者；两组随访24 个月期间的死亡率比较，差异无统计学意义。这一结果提示，多西他赛联合雷替曲塞治疗无法手术的晚期胃癌可更好地控制肿瘤病情进展，延长患者的生存时间。这一结果与已有的临床研究结论基本一致。这是由于雷替曲塞是一种抗代谢类叶酸类似物，与5-氟尿嘧啶相比，雷替曲塞可直接、特异性抑制胸苷酸合酶，阻止胸腺嘧啶脱氧核苷三磷酸盐的合成，进而影响肿瘤细胞DNA 合成，促进肿瘤细胞凋亡，与多西他赛联合用药时可通过不同的作用途径发挥协同抗肿瘤作用。

肿瘤的浸润、转移是一个复杂的生理、病理过程，新生血管形成在这一过程中发挥重要作用。endostatin 是体内胶原ⅩⅧ的裂解产物，具有较强的抑制血管内皮细胞生长作用。DKK1 是一种分泌类蛋白，可抑制WNT/β-catenin 信号通路，影响酪氨酸磷酸化及下游关键信号因子而促进肿瘤细胞增殖。TFF3 在胃肠道恶性肿瘤中高表达，参与胃肠道损伤细胞的修复、重建，也参与抑制WNT/β-catenin 信号通路。DKK1 和TFF3 均是恶性肿瘤病情进展的重要标志物，可作为疗效评估、预后判断的辅助指标。本研究中采用多西他赛联合雷替曲塞治疗患者化疗后血清DKK1、TFF3 水平均低于采用多西他赛联合5-氟尿嘧啶治疗患者，endostatin 水平高于采用多西他赛联合5-氟尿嘧啶治疗患者。这一结果提示，多西他赛联合雷替曲塞治疗无法手术的晚期胃癌可通过抑制新生血管形成、抑制WNT/β-catenin 信号通路等途径发挥抗肿瘤作用。

化疗药物的不良反应是影响患者依从性、加重免疫功能下降的重要原因，因此在临床选择化疗药物时应首选高效、低毒的药物。本研究发现，采用多西他赛联合雷替曲塞治疗并不会提高关节酸痛、血小板减少、周围神经炎发生率，同时可降低恶心呕吐、骨髓抑制发生率，与多西他赛联合5-氟尿嘧啶方案相比，具有更好的安全性。

临床对于无法手术的晚期胃癌的治疗目标是控制病情进展速度、延长患者生存时间，目前临床对于晚期胃癌的化疗并无统一的方案，本研究采用多西他赛联合雷替曲塞治疗，在有效性和安全性方面优于多西他赛联合5-氟尿嘧啶方案。本研究还通过检测血清endostatin、DKK1、TFF3 水平初步推测，抑制新生血管形成、抑制WNT/β-catenin 信号通路可能是多西他赛联合雷替曲塞的抗肿瘤作用机制之一。

综上所述，多西他赛联合雷替曲塞治疗无法手术的晚期胃癌患者较多西他赛联合5-氟尿嘧啶更具有优势。