司库奇尤单抗治疗红皮病型银屑病一例并文献复习

朱慧英 施仲香 曹 楠 田洪青 杜东红

1山东第一医科大学(山东省医学科学院)，济南，250002；2山东第一医科大学附属皮肤病医院(山东省皮肤病医院，山东省皮肤病性病防治研究所)，济南，250022

红皮病型银屑病(EP)是一种少见的炎症型银屑病，影响大部分体表面积(超过75%)，可能会导致电解质异常、膜外液体及营养流失、体温调节受损和潜在感染等并发症，甚至会导致死亡。虽然生物制剂治疗中重度斑块型银屑病的有效性和安全性已经得到了充分的证明，但关于其应用于红皮病型银屑病的报道较少。近年来，国外有超适应症应用司库奇尤单抗治疗红皮病型银屑病的病例报道，且取得了较好的疗效，而在国内报道较少。现报道1例司库奇尤单抗治疗红皮病型银屑病并对既往文献进行复习。

1 临床资料

患者，男，41岁。因“全身鳞屑性斑块18年，加重半个月伴发热”来我院就诊，门诊拟“红皮病型银屑病”第18次收入院。患者18年前无明显诱因全身出现散在红斑伴鳞屑，于当地医院诊断为“寻常型银屑病”，给予口服及外用药物(具体不详)治疗后缓解。此后病情逐渐加重，波及全身。于2007年以“红皮病型银屑病”第1次在我院住院治疗，当时给予静滴甲氨蝶呤(累积量70 mg)、UVB照射，辅以甘油浴、外用尿素乳膏治疗，皮疹好转出院。此后皮疹反复发作，先后16次以“红皮病型银屑病”在我院住院治疗，系统给予甲氨蝶呤(累积量580 mg)、环孢素、白芍总苷等药物，照射UVB，药浴及外用药物治疗，治疗有效，但病情反复。半个月前无明显诱因皮疹加重，伴发热，体温最高至40.2℃。既往无其他病史，系统查体未见明显异常。皮肤科情况：周身皮肤潮红，呈弥漫性红色斑片，表面覆以大量糠状鳞屑，头皮呈弥漫性暗红色斑，见束状发，皮疹累及面积达100%(图1)。无沟状舌，双手足指(趾)甲板增厚，可见点状凹陷、纵嵴、横沟，油滴状改变。辅助检查：血常规、血沉、肝肾脂糖肌酶、电解质、心电图、胸部正侧位片、腹部超声未见明显异常，乙肝五项(-)，ANA+ds-DNA(-)，T-SPOT(-)，免疫球蛋白IgE:4240.9 KU/L。在排除肝炎、结核的基础上，经知情同意后，患者接受司库奇尤单抗标准治疗方案：0～4周每周皮下注射300 mg，随后每4周注射300 mg。共治疗4个月(0～4周，第8周，第12周，第16周)，共8次。在第4周达到PASI 75，全身弥漫性红斑减退，颜色变暗，浸润减轻，脱屑减少，第8周达到PASI 100，皮疹完全清除(图2)，随访32周，未见明显复发和不良反应。

2 讨论

红皮病型银屑病(EP)是一种少见、严重的银屑病类型，约占银屑病患者的1%～2.25%[1,2]。表现为全身皮肤(>75%[1,3,4])弥漫性潮红、浸润肿胀并伴有大量糠状鳞屑，可伴有发热、浅表淋巴结肿大等全身症状，是红皮病最常见的原因(约占红皮病的25%)[2,5]。治疗中断、感染、精神压力是其常见的触发因素[1-3,6]。由于发病率低，且急性发作性EP通常需要立即干预，缺少对照临床研究，难以获得基于高等级临床证据支持的标准化治疗方案，通常基于临床经验和坊间证据进行治疗[1-3]。传统治疗包括系统应用阿维A、环孢素、甲氨蝶呤，外用糖皮质激素软膏、维A酸制剂、维生素D3衍生物，以及紫外线光疗、中医治疗等，多数患者能获得缓解，但也有传统治疗效果不理想或患者不能耐受者。

银屑病是一种慢性免疫性炎症性系统性疾病，其病因和发病机制复杂，由多种免疫炎症细胞及其产生的众多细胞因子交互作用的网络主导，其中IL-17系该网络中的关键节点之一[7]。红皮病型银屑病(EP)作为银屑病的类型之一，其确切发病机制尚不完全清楚，但它被认为涉及Th1、Th2和Th17炎症通路的复杂相互作用[5]。近年来认为Th17细胞及IL-23/IL-17轴在银屑病发病机制中可能处于处于关键地位，并成为新的治疗靶标[8]。其中IL-17通过刺激角质形成细胞、树突状细胞(DCs)和其他免疫细胞产生几种促炎细胞因子(如TNFα)和趋化因子，在T细胞激活部位招募中性粒细胞和单核细胞，在炎症过程中发挥关键作用。Carrasquillo等[4]认为IL-17抑制剂似乎是一种很有前途的治疗EP的生物制剂类别，根据其证据水平，也可以被认为是一线治疗。IL-17家族现有6个成员:IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E(又称IL-25)和IL-17F，其中IL-17A于1993年首次在人类外周血中被发现，被认为是银屑病发病过程中促炎细胞因子的关键“驱动因素”，因为它可以激活角质形成细胞并促进过度增殖，似乎是IL-17家族中最有效的细胞因子，也是研究最多的亚型[2]。

目前用于银屑病的生物制剂主要有TNF-α、IL-12/23、IL-17抑制剂，生物制剂主要通过阻断上述反应轴中某个途径来发挥作用，主要应用于中至重度斑块型银屑病，在EP治疗中应用较少[5]。最近发表的文献显示，不同临床亚型银屑病中几种促炎细胞因子的表达存在差异，IL-17A可能是EP的主要炎症通路[9]。与此一致，慢性斑块状银屑病与EP活检的微阵列分析表明IL-17A是斑块状银屑病和EP的主要共享通路。近年来，IL-23/Th17轴在银屑病发病机制中的重要性导致了新的生物药物的开发。抗IL-17药物正迅速成为重要的治疗工具。目前有三种靶向IL-17信号的药物正在测试用于治疗银屑病的药物包括两种抗IL-17A药物司库奇尤单抗(secukinumab)和依奇珠单抗(ixekizumab)，以及一种IL-17R拮抗剂布洛鲁单抗(brodalumab)。司库奇尤单抗是一种针对IL-17A的全人类单克隆IgG抗体，经FAD和EMA在2015年批准用于治疗斑块状银屑病、银屑病关节炎和强直性脊柱炎[2]。司库奇尤单抗是中国首个获批的全人源IL-17A抑制剂，临床反应与表皮增生减少、IL17产生细胞减少以及各种细胞因子和趋化因子(如IL17A、IL21、IL22、CCL20、KRT16和DEFB4)的基因表达相关[10]。目前关于司库奇尤单抗应用于中重度斑块状银屑病的疗效与安全性不断被证实，国外多项研究显示，司库奇尤单抗治疗中重度斑块状银屑病疗效显著，不良反应少。何江曼等[7]报告6例中重度斑块状银屑病患者，应用司库奇尤单抗第4周全部达到PASI 75，治疗8周，全部患者达到PASI 100。近年来有文献证实了司库奇尤单抗应用于EP的有效性和安全性，也提示了IL-17A可能是EP发生的主导细胞因子[2-4,6,11-15]，见表1。且有文献报道对于传统治疗疗效不好或不能耐受或有其他严重合并症如终末期肾功能衰竭、严重肝脂肪变性等EP患者，司库奇尤单抗是最有利的药物[13,14]。本文患者此前应用多种传统治疗方案，但皮疹反复发作，先后18次来我院住院治疗，病情顽固，应用司库奇尤单抗4周达到PASI 75，8周达到PASI 100，随访32周未见明显复发及不良事件，较既往司库奇尤单抗治疗EP的病例报道，我们达到PASI 75和PASI 100的时间较短。我们的经验进一步支持了司库奇尤单抗对红皮病型银屑病患者的有效性和安全性。

表1 司库奇尤单抗治疗红皮病型银屑病的相关文献报道

综上所述，尽管目前缺乏高质量的数据和研究，生物制剂治疗红皮病型银屑病的长期疗效还需要进一步的临床研究，但越来越多的文献证实了司库奇尤单抗应用于EP的有效性和安全性，我们的经验表明，司库奇尤单抗对于红皮病型银屑病患者是一种有效的治疗选择。