补肾活血方对肾虚血瘀型多囊卵巢综合征不孕患者子宫内膜容受性及妊娠率的影响*

河北中医学院研究生学院

王瑞云 林晓华△ 陈科新 赖展辉 祝佩芹△(石家庄050091)

提要 目的：研究补肾活血方加减对肾虚血瘀型多囊卵巢综合征(PCOS)患者的临床疗效，并分析探讨其对子宫内膜容受性及妊娠率的影响。方法：选取2019年1月至2020年1月在河北省中医院妇科门诊就诊的肾虚血瘀型PCOS患者60例，采用随机数字表法分为2组，予氯米芬治疗的30例为对照组，在此基础上加以补肾活血方加减治疗的30例患者为观察组，疗程均为3个周期，观察2组治疗后 [人绒毛膜促性腺激素(HCG)日](HCG日)子宫内膜厚度、子宫内膜类型、子宫动脉搏动指数(PI)、阻力指数(RI)及Salle评分，治疗前后月经周期第2～4 d的血清睾酮(T)水平及变化情况，以及妊娠率情况。结果：观察组子宫内膜厚度及类型、Salle评分明显优于对照组，差异有显著性(P<0.05)；子宫动脉PI、RI、T水平低于对照组，2组相比差异显著(P<0.05)；观察组妊娠率高于对照组，差异有显著性(P<0.05)。结论：补肾活血方加减联合氯米芬可以明显改善肾虚血瘀型PCOS不孕患者的子宫内膜血流灌注与子宫内膜状态，降低T水平，改善子宫内膜容受性，提高临床妊娠率。

多囊卵巢综合征[1](PCOS)是妇科常见的内分泌疾病，好发于育龄期，是女性不孕的主要原因之一，主要以稀发排卵或无排卵、高雄激素血症及卵巢多囊样改变为特征。近年来，随着生活压力的不断加大，PCOS发生率不断升高，占无排卵性不孕患者人数的50%以上[2]。目前，临床上主要采用促排卵技术，虽然技术不断的成熟，但是胚胎着床率却不高[3]。有研究显示[4]，其很大一部分原因与子宫内膜容受性差有关。中医认为PCOS主要病机为肾虚，并兼有瘀血阻滞，故给予补肾活血化瘀为主。因此本研究旨在分析探讨自拟补肾活血方加减联合氯米芬对肾虚血瘀型PCOS不孕患者子宫内膜容受性及妊娠率的影响。

1 资料与方法

1.1 诊断标准

1.1.1 西医诊断标准：PCOS的诊断标准参照中华医学会妇产科学分会内分泌学组及指南专家组于2018年研讨会上制定的标准[5]。必要条件，稀发排卵(月经稀发或闭经或不规则子宫出血)。次要条件，(1)高雄激素临床表现或高雄激素血症(临床表现以痤疮、多毛为主)；实验室检查，血清总睾酮(T)水平正常或轻度升高，通常不超过正常范围上限的2倍；可伴有雄烯二酮水平升高，脱氢表雄酮(DHEA)、硫酸DHEA水平正常或轻度升高。(2)超声下表现为多囊卵巢(PCOM) [一侧或双侧卵巢内直径2～9 mm的卵泡数≥12个，和(或)卵巢体积≥10 mL(卵巢体积按0.5× 长径×横径×前后径计算)]。必要条件加任一次要条件，并排除其他可能引起高雄激素的疾病和引起排卵异常的疾病才能确定PCOS的诊断。并符合不孕症的诊断标准[6]：规律的性生活1年或1年以上未孕，或曾有孕产史超过1年未受孕者。

1.1.2 中医诊断标准：参照《中药新药临床研究指导原则》[7]制定。肾虚血瘀主症：婚久不孕, 月经后期，经量减少，或闭经, 腰膝痠耎；次症：性欲减退, 头晕耳鸣, 小腹刺痛；舌黯、苔薄, 脉沉涩, 主症加次症2项或以上, 综合舌脉即可诊断。

1.1.3 子宫内膜容受性评价标准：参照Applebaum[8]制定的子宫内膜容受性的评定标准，根据子宫内膜厚度、类型，子宫动脉搏动指数(PI)以及内膜下血管舒张前切迹与舒张末期血流等来评估子宫内膜容受性，评分满分为20分，低于13分者，可诊断为子宫内膜容受性低下。

1.2 纳入标准 (1)年龄20～35岁之间，有生育要求；(2)符合以上西医及中医诊断标准；(3)Salle评分<13；(4)夫妻双方不孕的原因仅PCOS；(5)不伴有任何基础疾病；(5)近3个月未口服任何影响内分泌的药物；(6)已签署知情同意。

1.3 排除及脱落标准 (1)临床或内分泌表现类似PCOS者；(2)治疗期间中途退出或失访者；(3)出现严重的过敏或重大并发症者；(4)出现卵巢过度刺激综合征者。

1.4 一般资料 选取2019年1月至2020年1月在河北省中医院妇科门诊就诊的肾虚血瘀型PCOS不孕患者60例，采用随机数字表法分为2组，观察组30例，对照组30例。2组年龄、病程及体质量指数(BMI)等资料比较，差异均无显著性(P>0.05)，具有可比性。详见表1。

表12组基线资料比较

1.5 治疗方法

1.5.1 对照组：氯米芬治疗,于月经第5 d(或撤退性出血的第5 d)开始口服氯米芬，50 mg/次，1次/d，连续口服5 d。

1.5.2 观察组：在对照组基础上加用补肾活血方加减治疗。氯米芬具体使用方法同对照组，同时口服自拟补肾活血方加减治疗，主要组成：菟丝子、枸杞子各15 g，巴戟天、紫河车各10 g，山药、当归各12 g，川芎10 g，丹参15 g，党参、杜仲、黄精各10 g。1剂/d，分早晚口服。连用至排卵后1 d，经期停药，服药期间禁辛辣刺激、油腻食物，同时禁烟酒，适量运动。

2组均于月经第11 d，开始卵泡、子宫内膜厚度、类型及子宫螺旋动脉监测，当卵泡1.0 cm≤最大卵泡直径<1.4 cm，3日测1次；当1.4 cm≤最大卵泡直径<1.6 cm，隔日1次；当最大卵泡直径≥1.6 cm，每天1次；当最大卵泡直径大小≥1.8 cm [人绒毛膜促性腺激素(HCG)日](HCG日),肌注人HCG 10 000 U，并指导同房，监测排卵1 d后使用黄体酮胶丸(浙江爱生药业有限公司，国药准字H20031099)睡前服，每日200 mg，连服10 d，测尿妊娠试验(尿HCG)，若未孕，停黄体酮胶丸后撤退性出血。2组均与撤退性出血第5 d进人下1个周期，连续治疗3个周期。排卵效果不佳者, 第2个周期继续给予氯米芬100 mg/d持续治疗5 d, 后期根据排卵情况可继续给予150 mg/d持续治疗5 d[9]。若怀孕则继续口服黄体酮胶丸并监测血HCG。

1.6 观察指标 记录患者年龄、病程及BMI，记录受试者治疗前后月经周期(或撤退性出血)的第2～4 d血清睾酮(T)的改变情况；妇科彩超(经阴道)检测HCG日子宫内膜厚度、子宫内膜螺旋动脉搏动指数(PI)、阻力指数(RI)变化的情况；根据彩超检查的结果记录子宫内膜类型[10]、Salle评分。

1.7 安全评价 所有患者用药前后均检查肝功能、肾功能、心电图等安全性评估指标。

2 结果

2.1 2组HCG日子宫内膜厚度、子宫内膜类型比较 治疗后，2组子宫内膜厚度具有明显的差异，且观察组优于对照组(P<0.05)；对照组A型子宫内膜占60.0%，观察组A型子宫内膜所占比率为76.7%，高于对照组，差异具有显著性(P<0.05)。详见表2

表2 2组HCG日子宫内膜厚度、子宫内膜类型的比较

2.2 2组HCG日子宫动脉PI、RI、Salle评分的比较 治疗后，观察组的PI、RI明显低于对照组，差异具有显著性(P<0.05)；而2组之间的Salle评分，观察组明显优于对照组，差异具有显著性(P<0.05)。详见表3。

表3 2组HCG日PI、RI及Salle评分的比较

2.3 2组治疗前后T的比较 组间比较，治疗前，2组T水平差异无显著性(P>0.05)。治疗后，观察组T水平较对照组下降明显，差异具有显著性(P<0.05)；组内比较，2组治疗后较治疗前T值均有所下降，且与治疗前相比，差异均有显著性(P<0.05)。详见表4。

表4 2组治疗前后T的比较

2.4 妊娠率结局比较 治疗3个周期后，观察组妊娠率46.7%(14/30)，对照组妊娠率23.3%(7/30)，观察组妊娠率明显高于对照组，差异有显著性(P<0.05)。

2.5 安全评价情况 2组患者肝、肾功能、心电图等安全性指标均未发现明显异常。

3 讨论

PCOS是一种发病原因不明、临床表现多样的疾病，古籍中对该病无确切的认识，根据其临床特点归属于“不孕”“闭经”等范畴。《素问》曰：“女子七岁……二七而天癸至，任脉通，太冲脉盛，月事以时下，故有子。”提出肾气为先天之本，主生长、发育与生殖，冲任之本，精血同源，血海充盈，胎孕方可正常。肾-天癸-冲任-子宫轴相互协调，氤氲之时，阴阳交合，胎孕乃成。肾气亏虚，气血同源，相互转化，亦致血虚，脉管空虚，胞宫失于濡养，故月经过少或闭经；肾气不足，气虚无力推动血液运行，瘀阻脉络，卵子排除障碍；肾气亏虚，瘀血阻滞，冲任失调，血海不足，草木不生，致不孕。正如夏桂成教授所言[11]，PCOS主要的病机为肾虚血瘀。

子宫内膜容受性[12]是指子宫内膜允许胚胎黏附、种植并侵入使子宫内膜间质发生改变，从而使胚胎着床的一种状态。子宫内膜容受性好，则胚胎着床率高。目前子宫内膜容受性差的机制尚不明确。有研究显示[13]，子宫内膜功能可从分子生物学、超声学指标及形态学指标等角度进行评估。分子生物学标志包括雌孕激素水平及白细胞抑制因子等，这些因子通过介导细胞与细胞之间、细胞与间质之间的联系来调节子宫内膜；超声学指标则通过子宫内膜厚度、子宫动脉PI及RI等多个方向进行研究，子宫内膜血流丰富为胚胎着床提供基本条件；形态学从细胞角度探索。目前有相关研究人员从基因学探究子宫内膜容受性[14]。现代医学主要从改善子宫内膜厚度及血流来提高子宫内膜容受性。古籍中没有子宫内膜容受性的相关记载，《景岳全书·妇人归》云：“妇人乃重在血，血能构精，胎孕乃成。”《傅青主女科·女科上卷·种子》有“精满则子宫易于摄精，血足则子宫易于容物，皆有子之道也”，亦有言“种子先调经，血足则易于容物”。“精满”“血足”等物质基础与子宫内膜容受性机理不谋而合。肾主生殖，女子以血为用，肾气充足，气血调和，冲任充盛，方可有子。“胞宫主胎孕”，胚胎的正常孕育依赖于肾中精气与脏腑气血，精气足、气血充盛则胚胎乃育。因此改善子宫内膜容受性必求于本，补肾填精、活血助孕，使得阴阳平衡。

PCOS是引起育龄期女性不孕的主要因素，临床多采用促排卵药物，主要包括来曲唑、氯米芬等，但有一定的不良反应，容易导致卵巢过度刺激综合征、多胎妊娠及妊娠后流产[15]。目前尚未发现比较好的预防治疗方法。PCOS患者促排卵后虽然排卵率高但妊娠率低，这有可能与PCOS患者的子宫内膜容受性有关[16]。有研究显示[17]，子宫内膜厚度、PI、RI等与PCOS患者不孕存在重要关系。雄激素血症是PCOS患者重要的生理病理基础，雄激素不仅是雌激素形成的重要物质，也是调节子宫内膜增长的重要物质基础。有研究表明[4]，PCOS患者的子宫内膜上皮细胞中mRNA与蛋白质水平明显升高，种植期尤其显著。现代医家普遍认为[14，18-19]，PCOS患者子宫内膜容受性低的基本病机为肾虚，并兼有瘀血。因此本研究通过自拟补肾活血方联合氯米芬来改善肾虚血瘀型PCOS患者子宫内膜容受性，并提高妊娠率。

本研究根据PCOS不孕患者的病因病机及临床经验，自拟补肾活血方加减联合氯米芬对肾虚血瘀型PCOS不孕患者子宫内膜容受性及妊娠率的影响。自拟补肾活血方加减，方中菟丝子、紫河车、巴戟天为共为君药。菟丝子味甘，入肾经，温阳补虚、固摄肾精；入脾经，补益脾胃。《山东中药》对菟丝子有相关记载：“治妇人常习流产”。紫河车血肉有情之物，可以补益肾精、益气养血。巴戟天、肉苁蓉擅补元阳、补益肾精。当归补血活血，川芎行气活血，行一身之气，两者合用使补血不留瘀、活血不动血，使子宫内膜气血调和；丹参《雷公炮制药性解》云：“丹参，破宿血，补新血，安生胎，落死胎，可理妇人经脉不调。”三者皆为臣药，共奏补血活血祛瘀之功。枸杞子、杜仲补益肝肾，佐助君药补益之功；山药补肾健脾，养肾气以安血之室，补脾胃以资血之源；党参补中益气、生精养血；黄精滋补肾阴、补脾益气。现代药理研究表明，菟丝子具有雌激素样作用[20]，可以提高性能力、改善内分泌防止流产；同时活化MAPK/ERK信号通路促进人早孕期滋养细胞的增殖[21]。有研究显示[22]，巴戟天具有雌激素样作用。还有研究可知，补肾填精类、活血类中药具有促进子宫内膜增长，同时对子宫内膜血流有一定的促进作用[23]；还可以促进内膜发育，改善内膜的容受性，有助于受精卵着床[24]。

本研究结果表明，观察组子宫内膜厚度及类型、Salle评分明显优于对照组，子宫动脉PI、RI低于对照组，差异有显著性(P<0.05)，这可能与补肾活血药可以改善血管内皮生长因子(VEGF)有关[25]。观察组T水平低于对照组，且下降幅度明显优于对照组，差异具有显著性(P<0.05)，说明补肾活血方加减在一定程度上可以调节内分泌，改善PCOS患者内分泌紊乱状态。治疗后，观察组妊娠率46.7%(14/30)，对照组23.3%(7/30)，观察组妊娠率高于对照组，差异有显著性(P<0.05)，说明此治疗方法可以改善氯米芬高促排卵低妊娠率的局面，提高临床妊娠率。

综上可知，补肾活血方加减联合氯米芬可以调节PCOS患者内分泌及子宫内膜状态，改善子宫内膜容受性，提高临床妊娠率。