老年初治多发性骨髓瘤化疗后感染临床特点及预后的多因素分析

赵佳莉，饶琦，罗茜

1.四川大学华西医院血液科/四川大学华西护理学院，四川成都610041；2.陆军军医大学新桥医院肿瘤科，重庆400037

多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一种恶性浆细胞疾病，肿瘤细胞来源于骨髓中的浆细胞，浆细胞是B 淋巴细胞发育末期的细胞。可表现为贫血、骨痛、肾功能不全、感染及出血等症状[1-2]。其临床症状各异，且不同患者的生存差异很大。同时随着药物和造血干细胞移植的应用，MM 的生存率明显提高，但由于骨髓瘤细胞可产生单克隆免疫球蛋白，会使正常免疫球蛋白生成减少，免疫功能低下；同时老年患者常合并基础疾病，对化疗耐受性较差，从而导致化疗后感染发生，致使化疗终止或化疗药物减量，影响化疗疗效，并增加住院时间和医疗费用；同时化疗后感染也是死亡的主要因素[3-4]。因此本研究进一步分析老年初治MM患者化疗后感染临床特点及影响预后的多因素，以期为临床预防、治疗提供参考，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2015年1月-2017年1月在华西医院住院治疗的105 例老年初治MM 患者化疗后的临床资料。纳入标准：（1）经病理学确诊为MM，感染诊断符合《医院感染诊断标准》[5]；（2）年龄60～80 岁；（3）临床资料完整；（4）患者知情同意。符合上述全部选项者纳入本研究。排除标准：（1）合并其他恶性肿瘤者；（2）器质性疾病及血液系统性疾病患者；（3）临床资料不完整者。具有上述任1 标准的患者不纳入本研究。经比较，2 组患者的基本资料差异无统计学意义（>0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 均以广谱抗菌药物联合治疗，以亚胺培南（国药集团国瑞药业有限公司，国药准字H20074008），以及三代头孢菌素为主；抗真菌以三唑类药为主；感染后粒细胞减少者予以粒细胞集落刺激因子治疗。

1.2.2 感染率、感染部位及病原菌种类收集并记录感染率和感染部位。病原菌检测：根据《全国临床检验操作规程》[6]中相关标准进行病原菌培养鉴定，采用K-B 法进行药敏试验[7]：温育16～18 h，取出平板在35℃的温箱中放置30 min，以除去水分；均涂布接种3 次，每次旋转平板60°，最后沿平板内缘涂；然后将平板于室温中放置3～5 min，贴纸片，然后室温放置15 min 后倒置于35℃的温箱中，于16～18 h 后观察结果。结果判断：在黑色无反光的背景下测量包括纸片直径在内的抑菌圈直径；抑菌圈的边缘是以肉眼看不见细菌生长为准。药敏判断：敏感，常规剂量的药物有体内达到有效浓度时，可抑制或杀灭体内的被检菌。耐药：常规剂量的药物有体内达到有效浓度时，不能抑制或杀灭体内的被检菌。鉴别病原菌种类的方法：接种沙保氏琼脂，25℃孵育48～72 h，接种血平板作对照；痰细菌培养接种血平板、巧克力平板、沙保氏琼脂和中国蓝，于35℃孵育24～48 h。培养基自配，用标准菌株检验合格后方才使用。挑取菌落涂片革兰染色，在镜下真菌在镜下观察菌体大，呈椭圆形或圆形，有的芽生为真菌；菌体呈现紫色的为革兰氏阳性菌；呈红色为革兰氏阴性菌。

1.2.3 临床资料记录患者年龄、性别、身体质量指数（BMI）以及国际分期系统（ISS）分期（I 期血清2微球蛋白<3.5 mg/L；白蛋白≥35 g/L。Ⅱ期：不符合 I 期而又未达到Ⅲ期。Ⅲ期：血清2 微球蛋白≥5.5mg/L）、轻链型、糖尿病、肾功能不全（肾功能代偿期：肌酐清除率50%～80%，血肌酐133～177 umol/L；肾功能失代偿期：肌酐清除率20%～50%，血肌酐186～442 mol/L；肾功能衰竭期，肌酐清除率10%～20%，血肌酐451～707 mol/L；尿毒症期：肌酐清除率<10%，血肌酐>707 molL）、体能状态（ECOG）评分（5 分法，0 分表示活动能力完全正常，与起病前活动能力无任何差异；1 分表示能自由走动及从事轻体力活动，包括一般家务或办公室工作，但不能从事较重的体力活动；2 分表示能自由走动及生活自理，但已丧失工作能力，日间不少于一半时间可以起床活动；3 分表示生活仅能部分自理，日间一半以上时间卧床或坐轮椅。4 分表示卧床不起，生活不能自理）、低蛋白血症（血浆总蛋白<60 g/L 或白蛋白浓度<30g/L）、重度贫血（血红蛋白浓度在30～60g/L）、粒细胞减少（成人外周血当中中性粒细胞绝对值<2×109/L）及骨髓浆细胞水平。同时对患者进行3年随访，记录生存率。

1.3 统计学分析采用SPSS20.0 统计软件进行数据分析。以均数±标准差（±s）表示计量资料，经正态性检验与方差齐性检验后，正态分布且方差齐性的计量资料，2 组间比较行独立样本t 检验，组内比较用配对样本 检验；偏态分布的资料采取秩和检验。以例数和百分率表示计数资料，采用2检验，多因素分析采用Logistic 回归分析。<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 感染率及感染部位在105 例化疗后的患者中，46例患者在化疗期间发生感染，感染率为43.81%，感染部位以呼吸道为主，其次为泌尿系和消化道。见表1。

表1 感染率及感染部位

2.2 病原菌分布情况 46 例患者进行病原学检查，共分离出病原菌52 株，其中革兰阳性菌10 株，革兰阴性菌23 株，真菌19 株。其中革兰阳性菌主要以金黄色葡萄球菌为主，占7.69%；革兰阴性菌主要以肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌和肠杆菌属为主，分别占15.38%，7.69%和7.69%。见表2。

表2 病原菌分布情况

2.3 2 组患者的基线资料比较2 组患者的ISS分期、糖尿病、肾功能不全、ECOG 评分、低蛋白血症、粒细胞减少比较差异具有统计学意义（<0.05），年龄、性别、BMI、轻链型、重度贫血及骨髓浆细胞比较差异无统计学意义（>0.05）。见表3。

2.4 临床资料对化疗后感染的多因素分析 将表3单因素分析中有统计学意义（<0.05）的影响因素设为变量进行赋值（ISS 分期Ⅰ、Ⅱ期=0，Ⅲ期=1；有糖尿病=1、无糖尿病=0；有肾功能不全=1、无肾功能不全=0；ECOG 评分≥2 分=1，ECOG 评分<2 分=0；有低蛋白血症=1、无低蛋白血症=0；有粒细减少=1、无粒细胞减少=0），Logistic 多因素回归分析，结果显示，ISS 分期为Ⅲ期、合并糖尿病、合并肾功能不全、ECOG 评分≥2 分、低蛋白血症及粒细胞减少为化疗后感染的独立危险因素（<0.05）。见表4。

表3 2 组基线资料比较[例（%）]

表4 临床资料对化疗后感染的多因素分析

2.5 感染与预后分析 感染组患者的3年生存率对患者进行3年随访，随访至2020年05月，观察组出现3 例失访，31 例患者死亡，3年生存率为55.36%（31/56）；观察组出现2 例失访，16 例患者死亡，3年生存率为36.36%（16/44）；感染与预后分析感染组患者的 3年生存率低于非感染组（2=3.890，<0.05）。见图1。

图1 老年初治MM 化疗患者生存率

3 讨论

MM 是中老年人常见的恶性肿瘤，近年来，随着人口老龄化趋势，MM 发生率呈上升趋势[8]。由于疾病相关的免疫缺陷和治疗相关的免疫抑制并发感染，而老年患者对各种疾病的耐受性较差，化疗后更易感染[9]。本研究显示，105 例化疗后患者中，46 例患者化疗期间发生感染，感染率为43.81%，与董伟等[10]研究结果相近，分析其原因可能为肿瘤本身可降低免疫功能，患者长时间消耗、营养不良和蛋白质合成减少可增加感染的发生率。同时化疗药物和激素会破坏机体的免疫系统，从而加重免疫缺陷，降低对化疗的耐受性[11]。并且患者感染部位以呼吸道为主，这是因为抗肿瘤药物和免疫抑制剂的应用破坏了呼吸道防御系统，所以临床应做好呼吸道感染的预防工作[12]。同时本研究进一步分析病原菌分布情况，结果显示，46例患者进行病原学检查，共分离出病原菌54 株，其中革兰阳性菌10 株，革兰阴性菌23 株，真菌19 株，说明老年初治MM 化疗后主要以革兰阴性菌为主，其次为真菌和革兰阳性菌，其中革兰阴性菌主要以肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌和肠杆菌属为主，分别占15.38%、7.69%及7.69%；革兰阳性菌主要以金黄色葡萄球菌为主，占7.69%；真菌主要以白色假丝酵母菌和光滑假丝酵母为主，分别占19.23%和9.62%，与刘宇与王垚[13]的结论一致，因此在临床实践中应在发现医院感染后进行早期细菌培养和鉴定，选择抗生素进行针对性治疗，并加强环境消毒和灭菌隔离，给予患者口咽护理，以减少医院感染的发生[14]。

本研究对医院感染的相关因素进行分析，Logistic多因素回归分析，结果显示，ISS 分期为Ⅲ期、合并糖尿病、合并肾功能不全、ECOG 评分≥2 分、低蛋白血症及粒细胞减少为化疗后感染的独立危险因素。随着ISS 分期的升高，患者临床症状加重，且自身癌变使正常免疫球蛋白数量降低，从而导致免疫功能下降，导致感染发生。同时研究显示，合并有糖尿病患者的感染率高于非糖尿病患者[15]。与本研究结果相符，由于高浓度的血糖能促进病原菌的生长和繁殖，并能抑制白细胞的功能，降低机体的免疫力，从而导致感染。而在肾功能不全时，由于患者体质下降，身体的防御能力降低，容易导致药物在体内积聚，发生毒性反应，从而导致感染的发生。赵宪芝等报道显示，ECOG 评分≥2 分和低蛋白血症为化疗后感染的独立危险因素[16]。而本研究也证实了这一观点，进一步分析其原因可能为：ECOG 评分≥2 分的患者体力状况较差，抗感染能力较差，而低蛋白血症可导致机体免疫力低下，抵抗力下降，易感染。因此，应建议患者摄入充足的营养，多进食动物蛋白、植物蛋白和新鲜蔬菜。感染的发生与粒细胞减少的程度和持续时间密切相关，由于放化疗导致粒细胞减少，并且当成熟的中性粒细胞数<0.5×109/L 时，感染的发生率显著增加，与其他研究不同的是本研究进一步随访比较感染与非感染患者的3年生存率，结果显示，感染组患者的3年生存率显著低于非感染组，因此临床应积极采取有效的预防措施，降低感染发生[17-18]。

综上所述，老年初治MM 化疗患者易并发各种病原菌感染，主要以革兰阴性菌为主，且ISS 分期为Ⅲ期、合并糖尿病、合并肾功能不全、ECOG 评分≥2分、低蛋白血症及粒细胞减少的患者感染发生率更高，临床应积极采取有效的预防措施。但本研究为回顾性分析，且纳入例数较少，应扩大样本量进行前瞻性研究。