肺气肿与非小细胞肺癌患者放疗后放射性肺炎的相关影响因素

马宋坤， 张伟林， 马志平， 赵淑灿

(广东省汕头市中心医院， 广东 汕头 515000)

非小细胞肺癌(non-smallcelllungcarcinoma,NSCLC)是我国常见的恶性肿瘤[1]，根治性放化疗是目前非手术切除局部晚期 NSCLC 患者的标准治疗。然而正常肺组织对射线耐受性较低，NSCLC患者胸部放疗过程易导致放射性肺炎(radiation pneumonitis，RP)发生，RP是肺癌放化疗的主要并发症，临床表现通常为轻度干咳、发热或轻度呼吸困难，严重的情况下可引起广泛的肺纤维化，导致慢性呼吸困难甚至死亡[2]。不仅限制了患者放疗剂量，在某些情况下甚至会危及生命。据既往研究报道：2级以上RP患者发病率约在 20%，因而探索NSCLC放疗后放射性肺炎的相关影响因素，及时防治及优化放疗意义重大[3]。临床研究表明：肺部疾病与放射性肺炎密切相关，随着高分辨CT临床广泛推广，以影像学为主要病变、无明显临床症状的肺部疾病诊断率得到提升，如肺气肿，但其与RP发生与分级关系尚存争议[4]，为使临床肿瘤放疗医生进一步认识肺癌放疗并发症，从而更好的指导临床工作。本研究旨在探索局部晚期非小细胞肺癌患者放疗后放射性肺炎的相关影响因素，并分析肺气肿与RP分级相关性。现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料:回顾性选取2012年1月至2018年12月经我院初治确诊为局部晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者166例为研究对象。其中男性112例、女性54例，年龄32～83岁，平均年龄(78.89±9.87)岁；病理类型：鳞癌110例、腺癌56例；右肺70例、左肺92例、双肺4例；病灶原发位置：上叶31例、中叶79例、下叶56例；肿瘤直径2.2～10.6cm，平均(4.85±1.05)cm；肿瘤分期：Ⅲa期119例、Ⅲb期47例。根据患者放疗后3个月≥2级RP发生状况将患者分为RP组40例、无RP组126例。纳入标准：①KPS评分>70分；②接受总剂量为60～68Gy/30～34Fr的根治性放疗；③接受同期或序贯化疗；⑤放疗前后有可供评估的胸部CT图像。排除标准：①随访资料不完整患者；②放疗后生存期<6个月患者。

1.2治疗方法:166例患者均接受三维适形调强胸部根治性放射治疗：CT扫面定位，三维适形计划系统勾画靶区，包括肺部可见病灶及转移淋巴结的肿瘤靶区(gross target volume，GTV)；在 GTV 基础上鳞癌外放6mm、腺癌外放8mm的临床靶区(clinical target volume，CTV)；在 CTV 基础上外放 6mm 的计划靶区(planning target volume，PTV)以及包括脊髓、全肺、心 脏、肝脏及食管等的正常组织。处方剂量为60～68Gy/30～34Fr。

1.3观察指标

1.3.1肺气肿评价标准[5]：①无低衰减区分级为0级;②直径≤5mm的稀疏和分散小低衰减区归为1级;③直≤10mm的相邻低衰减区归为2级;④直径>10mm相邻或不可区分的低衰减区归为3级，几乎无正常肺实质归为4级。见图1。

图1 肺气肿分级肺部CT

1.3.2RP诊断标准[6]：0级，无症状或X线改变；1级，轻微的干咳或用力时呼吸困难；2级，持续性咳嗽，需要麻醉性镇咳药，轻微用力时呼吸困难，X线无改变或有轻微棉絮状或片状影；3级，严重咳嗽，麻醉性镇咳药无效，安静时呼吸困难，X线呈致密影，需间断性吸氧或激素治疗；4级，呼吸功能不全，需持续性吸氧或辅助机械通气；5级，致命性呼吸困难。见图2。

图2 RP分级肺部CT

1.3.3收集全部患者一般资料，包括：一般资料(性别、年龄、吸烟史)、临床资料(病理类型、肿瘤位置、临床分期、肺气肿)、治疗情况[同期放化疗、肺平均剂量、CTV体积、双肺接收大于5Gy、10Gy、15Gy、20Gy、25Gy、30Gy、35Gy、40Gy剂量照射的非体积百分比(V5、V10、V15、V20、V25、V30、V35、V40)]，记录≥2级RP发生情况。

1.4统计学处理:采用Person卡方检验或连续性校正检验分析放射性肺炎与各临床因素的相关性。采用Spearman相关分析评定肺气肿与放射性肺炎分级的关系。采用多因素Logistic回归分析临床因素与剂量体积直方图(dose-volume histogram,DVH)参数与放射性肺炎的相关性进行评价。用SPSS软件23.0进行统计学分析。P<0.05为差异或关联有统计学意义。

2 结 果

2.1NSCLC患者放疗后发生RP影响因素单因素分析:单因素分析显示，两组患者在年龄、性别、吸烟史、病理类型、肿瘤部位、V15、临床分期、CTV平均剂量上无明显差异(P>0.05)；但两组在肺气肿、同期放化疗、肺平均剂量、CTV体积、V5、V10、V20、V25、V30、V35、V40存在明显差异(P<0.05)。见表1。

表1 NSCLC患者放疗后发生RP影响因素单因素分析n(%)

2.2NSCLC患者放疗后发生RP影响因素的多因素Logistic回归分析:以“是否发生RP”为因变量，以“肺气肿、同期放化疗、肺平均剂量、CTV体积、V5、V10、V20、V25、V30、V35、V40”为自变量，纳入Logistic回归分析(赋值见表2)。多因素Logistic回归分析显示，肺气肿、同期放化疗、肺平均剂量、CTV体积、V5、V20、V30、V40是NSCLC患者放疗后发生RP的相关影响因素(P<0.05)。见表3。

表2 NSCLC患者放疗后发生RP影响因素的多因素Logistic回归分析赋值情况

表3 NSCLC患者放疗后发生RP影响因素的多因素Logistic回归分析结果

2.3RP患者分级与肺气肿发生情况分析:40例NSCLC发生RP患者中，RP 2级患者20例(50.00%)、3级患者16例(40.00%)、4级患者3例(7.50%)、5级患者1例(2.50%)；肺气肿1级患者14例(35.00%)、2级患者17例(42.50)、3级患者6例(15.00%)、4级患者3例(7.50%)。Spearman 相关性显示，肺气肿分级情况与NSCLC患者RP分级情况呈显著正相关(rs=0.852，P<0.05)。

3 讨 论

RP是放射性照射导致的，由于肺组织对射线耐受性差，放射敏感性高，在相同照射条件下，患者经胸部放疗后约有15%～36%患者可发生RP，80%患者发生肺纤维化改变[7]。其中2级RP患者就存在轻微活动呼吸困难，需止咳药、麻醉药持续镇咳，严重不可逆RP患者会致使死亡事件发生。因此，探索RP发生相关影响因素，有效防治是当前研究热点。既往研究多表明：RP发生与临床因素，肺部状态及剂量因素等相关密切[8]。因而本研究针对三类因素进行分析研究：本研究选取166例符合纳入标准的NSCLC患者中，≥2级RP患者40例，发生率24.10%，发生率与既往研究结论一致[9]。二元Logistic回归分析显示，肺气肿、同期放化疗、肺平均剂量、CTV体积、V5、V20、V30、V40是局部晚期NSCLC患者放疗后发生≥2级RP的相关影响因素。分析原因可能为：①慢性阻塞性肺疾病是以肺功能不断恶化为特征的常见病，肺癌患者多并发慢性阻塞性肺疾病，且相关研究表明慢性阻塞性肺疾病与RP发生相关密切，肺功能下降限制肺癌患者放疗剂量。肺气肿是一种末端支气管肺组织扩张伴肺泡壁破坏为主的疾病，是慢性阻塞性肺疾病临床亚型的一种。局部晚期NSCLC患者身体状况较差，肺耐受程度下降，且并发肺气肿使肺功能下降，RP发生率显著提高；②相关研究表明：虽化疗药物可增敏放疗效果，但其亦对患者肺组织造成损伤，使其肺部弥散功能下降，RP发生可能性增加[10]。因而对进行过同期放化疗患者应制定合理放疗计划，保护肺正常组织，避免肺功能进一步损伤；③肺是由多相互平行的功能单位组成，部分功能单位受到破坏并不对其他功能单位产生损害，因而放射性肺部损伤程度与肺放射性耐受剂量的非体积超过的大小相关密切，肺部组织对放射线敏感度是放疗剂量的主要限制因素[11,12]。在本研究中肺平均剂量>20Gy，CTV体积>135cm3、V5>60%、V20>25%、V30>18%、V40>13%的局部晚期NSCLC患者发生RP概率更高，提示剂量因素与RP发生相关密切，与刘志坤[11]、宋慧胜[12]等研究结论具有一致性。临床可用DVH参数预测RP发生情况，及早预防与制定相应治疗计划。既往研究表明：吸烟史与RP发生具有一定相关性，有吸烟史患者RP发生率显著高于无吸烟史患者，吸烟引发低氧血症刺激活性氧粒子与细胞因子生成，引发肺纤维化血管生成，造成肺部损伤[13]。在本研究无显著影响，分析可能为：①研究个体差异性造成；②长期吸烟对机体免疫反应产生影响，使患者肺组织缺氧耐受性增加。

同时本研究通过做肺气肿分级与RP分级相关性分析，结果显示：肺气肿分级情况与NSCLC患者RP分级情况呈显著正相关，提示肺气肿越严重患者RP发生概率更高，分级越严重。分析原因与本文上述慢性阻塞性肺疾病影响肺功能进而影响肺耐受相关。提示针对合并肺气肿的局部晚期NSCLC患者需制定合理计划进行放疗治疗，加强RP防治。本文存在不足之处，本文从影响因素相关性分析肺气肿对RP的影响，为肿瘤放疗医生对肺癌的放疗并发症了解提供依据，但对于对放射性损伤发病机制尚不明确，临床可扩大样本从基因学、生物学角度进行研究。

综上所述，肺气肿、同期放化疗、肺平均剂量、CTV体积、V5、V20、V30、V40是局部晚期NSCLC患者放疗后发生≥2级RP的相关影响因素，局部晚期NSCLC患者临床治疗应充分考虑各方面因素，制定合理放疗方案，降低RP发生情况。