活血化瘀法治疗特发性肺纤维化的研究与思考

郭楠楠 张彭 谢洋

摘要 特发性肺纤维化（Idiopathic Pulmonary Fibrosis，IPF）属于呼吸系统难治性疾病之一，西医治法疗效欠佳且有一定不良反应。IPF归属于中医“肺痹”“肺痿”等范畴，在其发展过程中，“瘀血”贯穿始终。中医药治疗IPF具有一定疗效，活血化瘀法是中医特色治法之一，在IPF的治疗中占有重要地位。通过系统文献评价，系统分析活血化瘀法治疗IPF的有效性及其作用机制，为科学、规范开展IPF相关研究及临床治疗提供理论依据。

关键词 特发性肺纤维化;活血化瘀法;理论内涵;临床研究;实验研究

Abstract Idiopathic pulmonary fibrosis （IPF） is one of the refractory diseases of respiratory system diseases.Western therapy is less effective and has some side effects.Traditional Chinese medicine （TCM） has certain curative effect on IPF.IPF belongs to the category of “lung arthralgia and lung flaccidity” in TCM.In its development，“blood stasis” runs through it.TCM has a certain effect on IPF.The method of promoting blood circulation and removing blood stasis is one of the characteristic therapies of TCM and plays an important role in the treatment of IPF.Through systematic literature evaluation，this paper systematically analyzes the effectiveness and mechanism of activating blood and removing blood stasis in treating IPF，providing theoretical basis for scientific and standardized IPF related research and clinical treatment.

Keywords Idiopathic pulmonary fibrosis （IPF）; Promoting blood circulation and removing blood stasis; Theoretical connotation; Clinical research; Experimental study

中图分类号：R563.9文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.13.014

特发性肺纤维化（Idiopathic Pulmonary Fibrosis，IPF）病变在肺，是一种慢性、进行性、纤维化性间质性肺炎，主要表现为呼吸困难、咳嗽，伴限制性通气障碍和换气障碍，预后差，最终可因呼吸衰竭而死亡[1-2]。IPF致残、致死率高，中位生存期仅为2～4年，严重危害人类健康[2-3]。欧洲和北美地区发病率为2.8/10万～9.3/10万，且发病率、死亡率逐年升高[4]。

IPF的西醫治疗药物主要是吡非尼酮、尼达尼布、抗酸药物、N-乙酰半胱氨酸，不良反应多且部分患者症状改善不明显[1]。因此，中医治疗日益受到重视，能够改善IPF患者生命质量，提高患者的6分钟步行距离及肺功能，且相对安全，不良反应小[5-8]。我们通过检索中英文期刊数据库，发现中医特色治法中的活血化瘀法对IPF患者有较好疗效。因此，我们对IPF活血化瘀法的临床研究及实验研究进行梳理，为科学、规范开展相关研究及临床治疗提供依据。

1 活血化瘀法治疗IPF的理论内涵

《素问·五藏生成》讲：“诸气者，皆属于肺。”肺主呼吸之气和一身之气。《素问·经脉别论》有云：“肺朝百脉。”即全身的血液都通过百脉汇聚于肺，实质就是肺助心行血并将富含清气的血液输布全身。气为血之帅，气能载血，有形之血依赖于无形之气的推动。肺主一身之气，调节着全身气机，所以，血液的运行，亦有赖于肺气的敷布和调节。气行则血行，气滞则血凝。在病理情况下，肺气虚弱或壅滞均会导致血瘀证的发生，肺的宣发肃降失司酿生痰浊，瘀积于血脉而成血瘀;肺气虚则推动血液无力，阴虚则无法濡润血脉，也可导致血瘀产生[9]。唐容川“瘀血乘肺，咳逆喘促”的论述，也说明了瘀血是本病的病机。《证治准绳》曰：“劳伤血气，腠理虚而风邪乘之，内盛于肺也……久久不瘥，已成肺痿也。”久病入络，本病因其起病隐匿，病程日久缠绵难愈，可导致气虚或津亏，而致血瘀的产生。

2 活血化瘀法治疗IPF的临床研究

IPF病因复杂、发病机制尚未明确，临床缺乏有效的治疗手段。中医在辨治本病中具有一定优势，随着活血化瘀法治疗IPF研究的不断深入，IPF患者的临床疗效及生命质量有所提高。

2.1 中药复方 宋远瑛[10]将IPF患者分为口服血府逐瘀汤观察组48例和口服泼尼松对照组48例，经治疗，血府逐瘀汤组能更显著降低患者圣乔治呼吸问卷（SGRQ）评分，提高患者生命质量，优于泼尼松组。候从岭等[11]用培元活血方+基础观察组与口服泼尼松+基础观察组比较，观察IPF患者治疗前后证候积分、肺功能、动脉血氧分压等情况，结果证明培元活血方+基础观察组可更好地改善IPF患者的临床症状，延缓病情进展，提高生命质量。吴之煌和张晓霞[12]用补肺活血汤联合泼尼松治疗IPF，观察临床总疗效、肺功能指标、动脉血气等方面，结果显示其疗效优于单用泼尼松组，说明补肺活血汤治疗IPF有较好疗效，且比单用泼尼松治疗安全、不良反应少。

2.2 中药单体静脉点注 分别将86例IPF患者分为观察组（丹参川芎嗪静脉点注治疗）和对照组（单用泼尼松治疗），结果显示观察组有效率为91.1%，对照组有效率63.3%，证明了丹参川芎嗪静脉点注治疗IPF有效;并通过对受试者长期观察18个月后，发现观察组患者病情更加稳定、急性加重次数减少、病死率少于对照组[13]。

2.3 针灸治疗 针刺和艾灸是中医传统疗法，简便易行、价格低廉、不良反应少，近年来针灸在治疗IPF方面也取得了一些成果。针灸有疏通经络、温通之效，可加速血液运行，具有活血化瘀的治疗作用。李戎等[14]将IPF患者分为刺血与艾灸加糖皮质激素观察组，和单用糖皮质激素的对照组，2组比较观察组可更明显改善IPF患者的肺功能，疗效优于对照组，说明针灸结合可提高糖皮质激素对IPF患者的临床疗效，二者有协同效果。

3 活血化瘀法治疗IPF的实验研究

目前IPF的发病机制没有明确定论，相关研究表明IPF是由于肺组织受损后，其修复调节机制失控，导致肺组织修复失常、周围血管新生重构异常引起了相关症状，其中炎症反应、氧化应激及一系列细胞因子及其相关信号转导通路等均参与了此病变过程，最终导致了IPF[15]。

3.1 中药单体 1）丹参：丹参是常见的活血化瘀中药，可通过抑制转化生长因子-β信号激活的肌成纤维细胞分化和α-SMA的表达而减轻博来霉素诱导的肺纤维化[7]。丹参酮ⅡA是丹参提取物之一，贺环宇[16]通过实验验证了丹参酮ⅡA可以抑制肺纤维化大鼠的转化生长因子-β1（TGF-β1）和致纤维化关键性因子Smad2/3信号通路，从而抑制IPF的病情发展。田淑霞等[17]通过实验证实了丹参酮对博莱霉素所致的大鼠肺纤维化有治疗作用，可明显减轻大鼠肺泡炎和肺纤维化的程度。其机制可能与抑制炎症反应细胞的浸润活化、细胞外基质沉积及调控尿激酶型纤溶酶原激活物（UPA）及其抑制物（PAI-1）之间的平衡有关。2）当归：当归是补血活血药，具有调节免疫、抗氧化、抗血小板聚集、促进血浆纤维蛋白溶解、增加血流量、改善微循环等作用。郭广松和汪虹[18]在研究中用博来霉素诱导大鼠肺纤维化来制作模型，并注射25%当归注射液予以治疗并观察，发现大鼠肺泡炎和肺纤维化程度可明显减轻，其治疗机制为当归可降低纤维化肺组织中结缔组织生长因子（CTGF）mRNA水平，从而抑制成纤维细胞的增殖和分化，达到减轻肺纤维化程度的效果。3）川芎：川芎嗪具有抗氧化作用，可减轻氧化损伤、减少细胞因子的分泌，使纤维化细胞因子TGF-β1表达下降，抑制了纤维细胞的分裂、增殖[19]。注射川芎嗪注射液对肺纤维化大鼠予以治疗，结果发现可明显减轻肺泡炎和肺纤维化程度。上述实验研究都为活血化瘀类中药治疗IPF提供了依据。

3.2 中药复方 翟华强等[20]研究发现益气活血方能减慢IPF病变进程。龚婕宁等[21]用养肺活血汤对博来霉素诱导的肺纤维化大鼠进行治疗，观察到养肺活血汤可降低大鼠的血液黏稠度，抑制其体内、外血小板的聚集，减缓大鼠肺纤维化的病变发展。徐杰和刘兴奎[22]用血府逐瘀汤对平阳霉素诱发的小鼠肺纤维化进行灌注治疗，并测定小鼠飞羟脯胺酸含量及观察其病变肺组织形态，结果显示：相较于泼尼松组，用血府逐瘀汤组的小鼠纤维化灶病变最少，炎症细胞、成纤维细胞、胶原纤维明显比泼尼松组降低，说明血府逐瘀汤对小鼠肺纤维化有防治作用且疗效优于泼尼松。潘怡等[23]给肺纤维化小鼠给予补阳还五汤治疗，发现小鼠肺纤维化程度有所改善。这些都证实了活血化瘀方药对IPF有治疗作用。

3.3 针灸法 李戎等[24]研究发现艾灸“肺俞”“膏肓”穴与泼尼松治疗均能显著抑制肺纤维化大鼠肺组织TGF-β1mRNA表达，肺泡炎及肺纤维化程度均明显减轻，且艾灸组不良反应少。李戎等[25]研究灸药结合（灸药结合组采用在患者“膏肓俞”和“肺俞穴”滴加“化纤方”药液再加以艾灸的方法）治疗法在一定程度上能有效抑制大鼠肺纤维化的形成和进展，与激素治疗比较具有无不良反应之优势。周蜜娟[26]用博莱霉素A5制作大鼠肺纤维化模型，艾灸双侧“肺俞”“膏肓俞”，同时毫针点刺放血“少商”“商阳”穴（单侧，左右交替），结果显示艾灸联合刺血组大鼠肺纤维化程度明显减轻，其机制可能是通过抑制TGF-βmRNA的过度表达，降低TGF-β蛋白表达量，从而发挥抑制肺纤维化的作用。

4 思考与展望

4.1 加强IPF临床研究的规范性、合理性 活血化瘀法治疗IPF临床研究較少，样本量小，尚缺乏高水平的循证临床证据支撑。研究中多用活血化瘀方药与泼尼松治疗IPF进行比较，对照措施选择单一、局限;结局指标多为证候积分、生命质量等主观指标，缺乏客观指标。建议开展不同类型活血化瘀类药物与IPF常用西药进行阳性对照临床研究，比较其优缺点，借鉴网状Meta分析等方法，筛选有效、不良反应最小的中医方药。针灸治疗IPF研究少，目前研究多以针灸联合药物治疗与单独药物治疗比较为主，建议开展单独针灸治疗与相关药物比较的研究，以明确针灸对IPF治疗的有效性和安全性。此外，需要通过大样本、多中心的随机对照研究验证，为临床IPF治疗提供更多有效安全的治疗方案/方法。

4.2 建立统一规范的证侯诊断标准 目前对于IPF血瘀证的证侯诊断缺乏统一、客观的标准，主要依靠临床经验或者专家共识，具有一定的主观性，影响IPF中医规范诊疗及特色优势的发挥。建议基于病证结合模式，结合西医诊断标准，借鉴弥漫性间质性肺疾病的中医证候诊断标准，研制IPF中医证侯诊断标准[27]。此外，进一步明确活血化瘀方药治疗IPF的整体、组织、细胞及分子的机制，为IPF中医证侯诊断标准的客观化提供科学依据。

4.3 提高IPF疗效评价工具研制的规范性、适用性 病证结合是目前中医和中西医结合临床采用的主要诊疗模式，以获得临床疗效最大化为目标，充分体现了中医、西医优势互补的特点[28]。因此在前期构建病证结合IPF患者报告结局量表（IPF-PRO）概念框架的基础上，通过规范量表研制过程，明确研究对象及目的、概念的定义及分解，形成条目池，确定条目生物形式及回答选项，指标分析及筛选，预调查及量表考评、修改完善;并运用经典测量理论、概化理论、项目反应理论等方法，提升量表条目的信度、效度与反应度，制定能够反映中医疗效优势的IPF疗效测评工具，为评估IPF患者病情、生命质量变化及疗效提供依据[29]。

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（2020-09-02收稿 责任编辑：杨燕）