血清β2-MG、OPN水平对无症状高尿酸血症并发急性肾损伤的预测价值

李焱，李俊仁，刘岩，徐丽娜，任思思

天津市北辰医院急诊内科，天津300400

高尿酸血症（HUA）是由于尿酸（UA）排泄障碍或嘌呤代谢紊乱导致血UA水平升高的一种疾病［1］。随着人们生活方式和饮食结构改变，HUA的患病率逐年上升［2］。急性肾损伤（AKI）是一组以肾功能突发且持续下降的临床综合征，能够对患者肾脏结构和功能造成严重影响。据报道，在住院患者中AKI的发生率为1%～20%，其临床表现为水和电解质紊乱、酸碱平衡失调、氮质血症、少尿或无尿等［3］。有研究认为，HUA是AKI发生的高危因素之一［4］。但大多数HUA患者并未表现出典型的痛风发作症状，容易被忽视，而长期高UA状态可严重损害肾功能。因此，早期诊断无症状HUA的临床意义重大，能够避免长期高UA状态引起的肾损伤，降低AKI的发生率。有研究报道，β2微球蛋白（β2-MG）和骨桥蛋白（OPN）是反映无症状HUA患者早期肾损伤的敏感指标。但目前鲜见二者对无症状HUA并发AKI预测价值的报道。为此，本研究探讨了血清β2-MG、OPN水平对无症状HUA并发AKI的预测价值。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2018年9月—2020年9月天津市北辰医院收治的无症状HUA患者85例。HUA诊断标准：正常嘌呤饮食状态下，男性和绝经后女性非同日两次空腹血UA水平>420μmol/L，绝经前女性>350μmol/L［5］。纳入标准：①符合HUA诊断标准；②入院前无痛风发作症状；③病历资料完整。排除标准：①合并高血压、糖尿病、血液系统疾病、心脑血管疾病者；②伴有原发性或继发性肾炎者；③入院前1周内服用肾毒性药物者。以入院48 h内血肌酐（Scr）水平较基础值增加≥50%为AKI的诊断标准［6］，将患者分为AKI组33例、非AKI组52例。本研究经天津市北辰医院医学伦理委员会批准（批准文号：2018064），患者或其家属知情同意。

1.2 血清β2-MG、OPN检测 入院次日清晨，采集所有研究对象空腹肘静脉血4 mL，3 000 r/min离心10 min，留取上层血清，-20℃冰箱保存。待标本成批后，采用免疫胶乳比浊法检测血清β2-MG，采用ELISA法检测血清OPN。检测仪器为全自动免疫生化分析仪。所有操作严格按试剂盒说明进行。

1.3 资料收集与分析 通过电子病历收集所有研究对象人口学资料、血生化检查资料和尿液检查资料。人口学资料包括性别、年龄。血生化检查资料包括血清β2-MG、OPN、TG、TC、AST、ALT、Scr、尿素氮（BUN）、胱抑素C（Cys C）、UA水平。尿液检查资料包括尿液微量白蛋白（MA）、免疫球蛋白G（IgG）、转铁蛋白（TRF）、α1微球蛋白（α1-MG）水平以及尿量和肾小球滤过率（GFR），其中GFR采用改良肾脏疾病饮食方程估算。比较两组人口学资料、血生化检查资料和尿液检查资料。以无症状HUA患者是否并发AKI（未并发=0，并发=1）为因变量，以两组人口学资料、血生化检查资料和尿液检查资料中有统计学差异的指标为自变量，纳入多因素Logistic回归模型，分析无症状HUA并发AKI的危险因素。采用受试者工作特征（ROC）曲线评估血清β2-MG、OPN水平对无症状HUA并发AKI的预测价值。

1.4 统计学方法 采用SPSS19.0统计软件。计量资料经正态性检验和方差齐性检验符合正态分布，以±s表示，结果比较采用独立样本t检验。计数资料比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组血清β2-MG、OPN水平比较 AKI组与非AKI组血清β2-MG水平分别为（2.85±0.32）、（2.54±0.25）mg/L，血清OPN水平分别为（29.43±5.12）、（26.45±4.68）ng/mL。AKI组血清β2-MG、OPN水平均高于非AKI组（t分别为4.991、2.758，P均<0.05）。

2.2 无症状HUA并发AKI的危险因素分析 AKI组男19例、女14例，年龄45～62（51.28±6.16）岁；非AKI组男24例、女28例，年龄45～60（52.03±6.25）岁。两组性别、年龄比较P均>0.05。两组血生化检查资料比较见表1。

表1 两组血生化检查资料比较（±s）

表1 两组血生化检查资料比较（±s）

组别AKI组非AKI组tP n 33 52 TC（mmol/L）3.22±0.75 3.15±0.72 0.430>0.05 TG（mmol/L）1.72±0.42 1.64±0.45 0.819>0.05 ALT（U/L）29.83±12.64 29.02±11.48 0.305>0.05 AST（U/L）31.28±8.25 30.56±7.69 0.409>0.05 BUN（mmol/L）14.85±6.22 10.64±5.67 3.213<0.05 Scr（μmol/L）157.36±55.71 102.54±42.83 5.110<0.05 UA（μmol/L）586.79±128.31 528.74±112.45 15.277<0.05 Cys C（mg/L）0.95±0.32 0.82±0.26 2.052<0.05

两组尿液系列蛋白水平比较见表2。AKI组 尿 量（1.65±0.42）mL/（kg·h），GFR（82.28±19.64）mL/min；非AKI组尿量（1.68±0.53）mL/（kg·h），GFR（93.42±20.61）mL/min。AKI组GFR低于非AKI组（P<0.05），两组尿量比较P>0.05。

表2 两组尿液系列蛋白水平比较（mg/L，±s）

表2 两组尿液系列蛋白水平比较（mg/L，±s）

组别AKI组非AKI组tP n 33 52 MA 26.18±7.12 22.56±6.93 2.322<0.05 IgG 20.45±6.84 17.28±6.57 2.134<0.05 TRF 11.37±4.65 9.24±4.26 2.168<0.05 α1-MG 16.63±6.38 13.65±6.12 2.152<0.05

以无症状HUA患者是否并发AKI（未并发=0，并发=1）作为因变量，以人口学资料、血生化检查资料和尿液检查资料中有统计学差异的指标为自变量，纳入多因素Logistic回归模型。结果发现，β2-MG、OPN、MA、IgG、TRF、α1-MG、BUN、Scr、UA、Cys C、GFR均为无症状HUA并发AKI的独立危险因素（P均<0.05）。见图1。

图1 无症状HUA并发AKI危险因素的森林图

2.3 血清β2-MG、OPN水平对无症状HUA并发AKI的预测价值 绘制血清β2-MG、OPN水平单独或联合预测无症状HUA并发AKI的ROC曲线。结果发现，血清β2-MG水平预测无症状HUA并发AKI的曲线下面积（A U C）为0.805（95%C I：0.726～0.884），最佳临界值为0.29 mg/L，此时其预测无症状HUA并发AKI的灵敏度为79.61%、特异度为76.79%、阳性预测值为86.82%、阴性预测值为74.25%；血清OPN水平预测无症状HUA并发AKI的AUC为0.758（95%C I：0.682～0.834），最佳临界值为29.06 ng/mL，此时其预测无症状HUA并发AKI的灵敏度为74.28%、特异度为69.52%、阳性预测值为82.64%、阴性预测值为68.93%；血清β2-MG、OPN水平联合预测无症状HUA并发AKI的AUC为0.867（95%C I：0.825～0.909），其预测无症状HUA并发AKI的灵敏度为85.42%、特异度为80.37%、阳性预测值为91.92%、阴性预测值为81.56%。血清β2-MG、OPN水平联合预测无症状HUA并发AKI的AUC、灵敏度、特异度、阳性预测值、阴性预测值均高于二者单独（P均<0.05）。

3 讨论

AKI是指由于各种病因导致的肾功能突然恶化、GFR急剧下降的一组临床综合征，包括血管性肾脏病、急性肾小球疾病、肾前性氮质血症、急性间质性肾炎、肾后性梗阻性疾病等［7］。AKI起病急骤、进展迅速，可对患者肾功能造成不可逆性损害，继而引起慢性肾脏病，最终发展为终末期肾脏病。HUA是一种由于机体肾脏排泄UA功能障碍或嘌呤代谢异常引起的代谢性疾病［8］。随着人们生活方式和饮食结构改变，HUA的患病率逐年上升［9］。HUA的临床表现主要为蛋白尿、血尿、关节疼痛等，可并发痛风性关节炎、结膜炎等。有研究表明，HUA是导致AKI发生、发展的独立危险因素［10］。但大多数HUA患者并未表现出典型的痛风发作症状，容易被忽视。因此，筛选能够准确判断无症状HUA患者早期肾功能变化的特异性指标，对预防AKI发生具有重要意义。

β2-MG是人体淋巴细胞、血小板、多形核白细胞等有核细胞合成并分泌的小分子类蛋白质，广泛存在于血浆、唾液、尿液、初乳以及脑脊液中［11］。β2-MG在健康人群血液和尿液中水平较低，其水平能够反映肾小球滤过功能［12］。血浆β2-MG水平上升可直接反映肾小球滤过功能下降，是临床诊断肾小球病变和早期肾损伤的敏感指标［13］。叶丽红等［14］研究发现，无症状HUA合并AKI患者血清β2-MG水平以及尿液系列蛋白MA、IgG、TRF、α1-MG、视黄醇结合蛋白水平均明显高于健康志愿者，并且血清β2-MG水平与血清UA水平呈正相关关系，能够较好地反映无症状HUA患者肾损伤程度。何健祥等［15］研究发现，无症状HUA患者血清β2-MG水平和尿液MA、IgG、TRF、α1-MG水平均明显高于健康志愿者，这些指标对无症状HUA患者肾损伤发生具有较高的预测价值。OPN是一种广泛分布于多种组织和细胞的蛋白质，能够参与组织修复和自身代谢等。有研究表明，血清OPN水平与肾损伤的发生、发展密切相关［16］。YI等［17］研究发现，尿液OPN水平升高能够提示肾毒性并预测AKI发生。弓晓丽等［18］研究报道，血清OPN水平与IgA肾病患者Hass病理分型、肾功能损伤程度呈正相关关系，由此推测OPN可能参与IgA肾病肾间质损伤过程。但目前血清OPN水平用于预测无症状HUA并发AKI的报道较少。

人体β2-MG经肾小球过滤，近端肾小管是其吸收的唯一场所，故健康人群血液β2-MG水平较低。若血液β2-MG水平升高，则提示肾功能损伤。肾小球基底膜的滤过屏障受损，血流动力学改变，滤过膜的选择性受到破坏，可导致尿液MA、IgG、TRF、α1-MG水平升高。OPN能够促进炎症反应发生，加速肾小管损伤，故血清OPN水平升高亦能反映肾功能损伤。分析无症状HUA并发AKI的危险因素，有利于临床制定合理的治疗方案，从而降低无症状HUA患者AKI的发生风险。本研究单因素分析发现，两组性别、年龄比较差异均无统计学意义；在血生化检查资料中，AKI组血清β2-MG、OPN、BUN、Scr、UA、Cys C水平均高于非AKI组，其他血生化指标比较差异均无统计学意义；在尿液检查资料中，AKI组尿液MA、IgG、TRF、α1-MG高于非AKI组，GFR低于非AKI组，但两组尿量比较差异无统计学意义。多因素Logistic回归分析显示，β2-MG、OPN、MA、IgG、TRF、α1-MG、BUN、Scr、UA、Cys C、GFR均为无症状HUA并发AKI的独立危险因素。本研究采用ROC曲线评估了血清β2-MG、OPN水平对无症状HUA并发AKI的预测价值。结果发现，血清β2-MG、OPN水平对无症状HUA并发AKI均有一定预测价值，二者联合时预测价值更高，提示血清β2-MG、OPN均为预测无症状HUA并发AKI的敏感指标。

综上所述，无症状HUA并发AKI患者血清β2-MG、OPN水平明显升高，二者均为无症状HUA并发AKI的独立危险因素；血清β2-MG、OPN水平对无症状HUA并发AKI均有一定预测价值，二者联合时预测价值更高。