血清β2-GPⅠ、Copeptin水平与糖尿病视网膜病变患者视力残疾的关系

向清平，李菲，陈娟，罗静

成都市第五人民医院眼科，成都611130

糖尿病视网膜病变（DR）是糖尿病常见的微血管并发症之一，是导致成人失明的主要原因。近年来，随着国民经济快速增长，我国糖尿病的患病率迅速增加，DR的患病率亦不断上升［1］。根据DR病程可分为非增殖期和增殖期，非增殖期患者视力通常不受影响，而增殖期患者玻璃体后或视网膜上出现新生血管，引起视网膜褶皱、脱离，最终导致视力下降甚至失明。研究表明，糖代谢紊乱、炎症反应、氧化应激、血管新生在DR的发生、发展过程中发挥重要作用［2］。β2-糖蛋白Ⅰ（β2-GPⅠ）是一种单链血浆糖蛋白，能够抑制血管新生［3］。和肽素（Copeptin）是精氨酸加压素原羧基端的一段糖肽，能够准确反映内源性精氨酸加压素水平。有研究表明，精氨酸加压素在维持脂肪代谢、血糖稳态中发挥重要作用［4］。但目前二者与DR患者视力残疾的关系尚不明确。本研究观察了DR患者血清β2-GPⅠ、Copeptin水平变化，并探讨二者与DR视力残疾的关系。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2017年1月—2019年8月成都市第五人民医院收治的DR患者152例（297眼）。所有患者符合《我国糖尿病视网膜病变临床诊疗指南（2014年）》［6］中的诊断标准。纳入标准：①符合DR诊断标准；②近1个月内未使用影响凝血或纤溶功能的药物；③入院时单眼最佳矫正视力≥0.02或视野半径≥5度；④临床病历资料完整。排除标准：①除DR外，还存在其他眼部疾病者；②有精神病史者；③合并全身感染性疾病或其他慢性疾病者；④合并严重肝肾功能不全者；⑤合并恶性肿瘤者。DR患者入院2 h内接受眼底检查，根据眼底检查结果分为增殖期组54例（103眼）和非增殖期组98例（194眼）。其中，增殖期组男33例、女21例，年龄41～72（55.25±6.36）岁，BMI 21～29（23.26±2.15）kg/m2，糖尿病病程7～14（10.57±1.61）年；非增殖期组男58例、女40例，年龄42～74（56.21±5.92）岁，BMI 20～27（23.55±2.18）kg/m2，糖尿病病程6～14（10.09±1.53）年。同期选择成都市第五人民医院收治的单纯糖尿病患者42例（单纯糖尿病组），眼底检查均未发现视网膜微血管病变。其中，男25例、女17例，年龄41～76（55.72±5.87）岁，BMI 19～27（23.28±2.30）kg/m2。三组性别、年龄、BMI具有可比性，增殖期组与非增殖期组糖尿病病程亦具有可比性。本研究经成都市第五人民医院医学伦理委员会批准（批准文号：2017-10062），患者或其家属知情同意并签属知情同意书。

1.2 血清β2-GPⅠ、Copeptin检测 所有患者入院24 h内采集清晨空腹肘静脉血5 mL，3 000 r/min离心10 min、离心半径15 cm，留取上层血清，采用ELISA法检测血清β2-GPⅠ、Copeptin。β2-GPⅠ试剂盒购自上海瓦兰生物科技有限公司，Copeptin试剂盒购自上海科顺生物科技有限公司。所有操作严格按试剂盒说明进行。

1.3 视力检查 DR患者入院后，按照《我国糖尿病视网膜病变临床诊疗指南（2014年）》［6］进行规范治疗。治疗后随访1年，通过标准对数视力表检查裸眼视力，验光后检查最佳矫正视力，然后采用Octopus900全视野计检查视野。根据WHO《国家方案中预防失明的战略》评估视力情况，以双眼最佳矫正视力<0.02或视野半径<5度定义为视力残疾。若双眼视力不同，则以视力较好一眼为准［7］。根据视力评估情况，将DR患者分为视力残疾者与非视力残疾者。

1.4 资料收集与分析 收集DR患者基础临床资料、实验室检查资料，基础临床资料包括性别、年龄、BMI、糖尿病病程，实验室检查资料包括血脂（TC、TG、HDL-C、LDL-C）、空腹血糖（FPG）、糖化血红蛋白（HbA1c）、空腹胰岛素（FINS）、HOMA-IR指数以及血清β2-GPⅠ、Copeptin水平。比较视力残疾者与非视力残疾者基础临床资料、实验室检查资料。以DR患者是否出现视力残疾为因变量，以二者基础临床资料、实验室检查资料中有统计学差异的指标为自变量，纳入多因素Logistic回归模型，分析DR患者视力残疾的危险因素。

1.5 统计学方法 采用SPSS26.0统计软件。符合正态分布的计量资料以±s表示，多样本均数比较采用单因素方差分析，进一步两两比较采用LSD-t检验；两样本均数比较采用独立样本t检验。计数资料比较采用χ2检验。危险因素分析采用多因素Logistic回归模型。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组血清β2-GPⅠ、Copeptin水平比较 见表1。

表1 三组血清β2-GPⅠ、Copeptin水平比较（±s）

表1 三组血清β2-GPⅠ、Copeptin水平比较（±s）

注：与单纯糖尿病组比较，*P<0.05；与非增殖期组比较，#P<0.05。

组别单纯糖尿病组非增殖期组增殖期组FP n 42 98 54 β2-GPⅠ（ng/L）0.20±0.03 1.14±0.26*2.02±0.30*#648.914<0.05 Copeptin（pmol/L）12.17±1.20 17.82±2.30*23.29±3.26*#246.258<0.05

2.2 DR患者视力残疾的危险因素分析 DR患者治疗后随访1年，出现视力残疾33例、非视力残疾119例。视力残疾者与非视力残疾者基础临床资料和实验室检查资料比较见表2、3。

表2 视力残疾者与非视力残疾者基础临床资料比较

表3 视力残疾者与非视力残疾者实验室检查资料比较（±s）

表3 视力残疾者与非视力残疾者实验室检查资料比较（±s）

研究对象视力残疾者非视力残疾者tP n 33 119 TC（mmol/L）4.66±0.87 4.56±0.88 0.579>0.05 TG（mmol/L）1.52±0.41 1.55±0.43 0.358>0.05 HDL-C（mmol/L）1.14±0.36 1.16±0.31 0.316>0.05 LDL-C（mmol/L）2.94±0.48 2.86±0.45 0.891>0.05 FPG（mmol/L）12.10±3.90 9.47±2.33 4.883<0.05 HbA1c（%）12.01±2.33 10.52±1.72 4.048<0.05 HOMA-IR指数5.51±1.39 3.59±0.57 11.998<0.05 β2-GPⅠ（ng/L）2.17±0.27 1.25±0.35 14.200<0.05 Copeptin（pmol/L）25.22±2.08 18.21±2.42 15.165<0.05

以DR患者是否出现视力残疾为因变量（是=1，否=0），以视力残疾者与非视力残疾者糖尿病病程（≥10年=1，<10年=0）、FPG（连续变量）、HbA1c（连续变量）、HOMA-IR指数（连续变量）、β2-GPⅠ（连续变量）、Copeptin（连续变量）为自变量，纳入多因素Logistic回归模型。结果发现，糖尿病病程、HbA1c、β2-GPⅠ、Copeptin是DR患者视力残疾的独立危险因素（P均<0.05）。见表4。

表4 DR患者视力残疾的危险因素分析结果

3 讨论

DR是长期高血糖引起视网膜血管炎症反应、氧化应激反应持续加重，导致视网膜血管内皮细胞异常增殖，出现异常新生血管；与正常血管相比，新生血管异常脆弱，易破裂出血进入玻璃体，导致视力模糊，而破裂的新生血管可引起瘢痕组织生长，牵拉视网膜，引起视网膜脱落，最终导致失明。同时，炎症反应、氧化应激反应能够损伤血管内皮，引起视网膜持续供血不足，破坏血—视网膜屏障，增加视力残疾的发生风险［8］。曹婷怡等［9］调查发现，糖尿病导致的视力残疾在各类致视力残疾病因中居第7位，不仅严重影响患者生活质量，也给社会和家庭带来沉重的经济负担。

β2-GPⅠ是一种单链血浆糖蛋白，又称载脂蛋白H，主要由肝脏合成。既往研究发现，β2-GPⅠ可清除血液中富含阴离子、脂多糖的细胞碎片，促进多种脂质代谢，具有维持机体先天性生理防御的功能［3］。SHI等［10］研究发现，β2-GPⅠ在大鼠胎盘组织血管新生中发挥重要作用，据此推测β2-GPⅠ可能与血管新生相关疾病有关。叶青等［11］研究证实，β2-GPⅠ能够抑制血管内皮生长因子诱导的血管内皮细胞增殖以及降低基质金属蛋白酶家族表达，抑制基底膜降解，从而抑制新生血管生成，具有血管保护作用。有研究发现，增殖期DR患者玻璃体中β2-GPⅠ含量明显升高，并且其含量升高在DR早期就已出现［12］。本研究结果显示，单纯糖尿病组、非增殖期组、增殖期组血清β2-GPⅠ水平逐渐升高。进一步研究发现，视力残疾者血清β2-GPⅠ水平明显高于非视力残疾者，并且β2-GPⅠ是DR患者视力残疾的独立危险因素。结果表明，β2-GPⅠ能够参与DR的发生、发展。目前，DR患者血清β2-GPⅠ水平升高的原因尚不清楚。有研究表明，视网膜神经细胞、毛细血管内皮细胞等凋亡是DR病情进展过程中的早期事件［13］；而β2-GPⅠ是由Ⅰ～Ⅴ五个补体调控结构域构成的血浆蛋白质，具有补体激活必需的短共有重复系列，与机体凋亡细胞结合后可激活补体，从而识别和清除凋亡细胞［14］。因此，我们推测DR患者血清β2-GPⅠ水平升高可能与清除凋亡细胞有关。

精氨酸加压素又称抗利尿激素，主要由下丘脑神经元合成，贮存于神经垂体中，具有抗利尿、缩血管、加强记忆、参与体温和免疫调节等生理功能［4］。有研究发现，精氨酸加压素与糖尿病的发生、发展有关［15］，但精氨酸加压素的半衰期很短，体外检测困难。Copeptin为精氨酸加压素原羧基端的一段糖肽，由39个氨基酸组成，以游离形式存在于血液中，半衰期长且稳定性高，可间接反应精氨酸加压素活性。有研究报道，2型糖尿病患者血浆Copeptin水平明显升高，并发视网膜病变后其水平进一步升高［16］。本研究结果发现，单纯糖尿病组、非增殖期组、增殖期组血清Copeptin水平逐渐升高。结果表明，DR早期血清Copeptin水平就已明显升高，发展至增殖期时其水平进一步升高，这可能与DR患者机体处于应激状态，激活了下丘脑—垂体—肾上腺轴，从而刺激下丘脑分泌Copeptin有关。进一步研究发现，视力残疾者血清Copeptin水平明显高于非视力残疾者，并且Copeptin为DR患者出现视力残疾的独立危险因素。结果表明，Copeptin能够参与DR的发生、发展，这可能是因为Copeptin能够通过促进内皮素1、转化生长因子β分泌，上调视网膜胚胎性纤维连接蛋白表达，促进新生血管生成［17］；Copeptin还能结合细胞膜表面特异性受体，抑制Na+-K+-ATPases活性，抑制NO合成，导致血管内皮细胞损伤，引起视网膜血管炎症反应［18］。

本研究结果还发现，糖尿病病程、HbA1c均为DR患者视力残疾的独立危险因素。这符合DR视力残疾的发病过程，即血糖控制不佳或糖尿病病程延长，DR患者视力残疾的发生风险明显增加。

综上所述，DR患者血清β2-GPⅠ、Copeptin水平明显升高，并且出现视力残疾者血清β2-GPⅠ、Copeptin水平明显高于未出现视力残疾者；血清β2-GPⅠ、Copeptin水平是DR患者视力残疾的独立危险因素。