2型糖尿病患者周围神经病变的危险因素分析

杨俊，翁孝刚

(新乡医学院第三临床学院/新乡医学院第三附属医院 内分泌科，河南 新乡 453003)

糖尿病周围神经病变(diabetic peripheral neuropathy，DPN)是糖尿病的常见并发症，且发病率大于50%。DPN是糖尿病足溃疡发展的关键启动因素，并且是大多数非创伤性下肢截肢的常见原因，也可导致2型糖尿病(type 2 diabetic mellitus，T2DM)患者步态失衡和神经性疼痛。在英国每周大约有169例DPN患者截肢[1]。该病发病机制不明，疾病进展会引起并加重糖尿病足，可能会增加患者截肢风险，严重影响糖尿病患者生活质量。因此，早期发现、控制DPN的发生发展有助于提高患者生活质量，减轻经济负担。有研究提出骨骼肌质量减少与DPN的发生、发展有关。但是骨骼肌质量检测较贵，开展范围不广泛，很难普及。肌酐胱抑素C比值(creatinine to cystatin C ratio，CCR)是评估多种疾病骨骼肌质量的血清学指标。本研究旨在探讨T2DM合并周围神经病变的危险因素，重点分析CCR对周围神经病变的诊断价值。

1 资料与方法

1.1 研究对象回顾性分析2019年4月至2020年6月新乡医学院第三附属医院内分泌科收治的198例2型糖尿病患者的临床资料，男130例，女68例，根据《中国2型糖尿病防治指南(2017版)》中DPN的诊断标准分为DPN组(110例)和非DPN组(88例)。本研究经新乡医学院第三附属医院医学伦理委员会审核批准。

1.2 选取标准

1.2.1纳入标准 (1)T2DM诊断依据1999年WHO关于糖尿病的诊断标准：①糖尿病症状加任意时间血浆葡萄糖(随机血糖)≥11.1 mmol·L-1；②空腹血糖≥7.0 mmol·L-1；③口服葡萄糖耐量试验2 h血糖≥11.1 mmol·L-1。(2)DPN诊断符合《中国2型糖尿病防治指南(2017版)》中DPN的诊断标准：有T2DM史，在确诊糖尿病时或之后出现周围神经病变，临床症状及体征与DPN表现符合，除外导致周围神经病变的其他原因，且满足下列4项中任意1项即诊断为DPN。①有临床症状(疼痛、麻木、感觉异常等)；②5项检查(踝反射、针刺痛觉、震动觉、压力觉、温度觉)中任意1项异常；③无临床症状者，以上检查中任意2项异常；④无临床症状者，神经电生理检查发现F波异常、感觉神经和运动神经传导速度减慢[2]。(3)签署知情同意书。

1.2.2排除标准 (1)糖尿病急性病发症；(2)严重肝、肾功能损伤；(3)严重感染、恶性肿瘤、药物导致的周围神经病变；(4)其他原因如椎管狭窄、神经压迫、缺血性脑血管病变引起的神经病变。

1.3 检测方法记录患者的一般资料：性别、病程、体质量指数(body mass index，BMI)、收缩压、舒张压、既往病史。抽取患者清晨空腹时静脉血(抽血前禁食水12 h)，采用生物化学仪器检测肌酐(creatinine，Cr)、尿酸(uric acid，UA)、胱抑素C(cystatin C，Cys-C)、高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、空腹血糖等指标，糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin A1c，HbA1c)采用糖化HA8180仪器检测，血液指标均由医院全自动生化仪得出。CCR为肌酐与胱抑素C的比值。

2 结果

2.1 一般资料两组患者的一般资料比较，见表1。

表1 两组一般资料比较

2.2 logistic回归分析logistic回归分析结果显示，病程是糖尿病周围神经病变的危险因素，CCR与DPN负相关，是DPN的保护因素。见表2。

表2 影响T2DM患者发生DPN的影响因素分析

2.3 病程、CCR预测DPN的价值ROC曲线分析结果显示，病程>4.5 a易合并DPN，CCR小于0.809时易合并DPN。病程联合CCR预测T2DM患者发生DPN的AUC大于病程或CCR单独预测。见图1及表3。

表3 病程、CCR及二项联合诊断DPN的ROC曲线分析结果

图1 病程、CCR及二项联合诊断DPN的ROC曲线

3 讨论

预防DPN发病、防致残是众多学科医生关注的焦点。了解发病危险因素十分重要，多伦多共识会议将DPN定义为一种对称性感觉运动性多发性神经病，考虑其发病原因是由于慢性高血糖症、代谢、血管危险因素引起运动、感觉和自主神经的损伤所致[3]。

胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)是T2DM发生、发展的核心环节，IR与肌肉葡萄糖处理受损、细胞内能量生成受损和肌肉收缩功能下降有关[4]。骨骼肌占成年人体质量的40%～50%[5]，骨骼肌对葡萄糖的清除率占葡萄糖总清除率的80%左右，所以骨骼肌是葡萄糖的主要消耗者，同时也是胰岛素的主要靶器官[6]。正常肌肉葡萄糖摄取速率的下降是糖尿病发生和发展的关键因素之一。肌肉IR是肌肉质量、力量下降的首要因素。胰岛素是一种参与合成的代谢激素，可通过提高肌肉组织中蛋白质合成所需的氨基酸的利用率来促进蛋白质合成[7]。IR可抑制蛋白质的合成，引起蛋白水解酶活性升高和肌肉无力[8]。因此，肌肉质量下降不是血糖控制不佳的唯一原因，却是血糖控制较差的一个非常重要的因素[9]。韩国一项研究表明，65岁以上T2DM患者血糖控制不佳与肌肉质量和性能下降有关[10]。2013年首次报道了肌酐与胱抑素C的比例作为肌萎缩性侧索硬化症患者残余肌肉量的替代指标研究[11]。CCR作为肌肉体积的标志物的有效性得到了验证[12]，并被用于筛查糖尿病和非糖尿病患者的肌肉减少情况。血清中的肌酐来源于骨骼肌蛋白质磷酸肌酸，当骨骼肌稳定时，血清肌酐水平相对稳定。胱抑素C是有核细胞分泌的一种非离子蛋白质，除肾功能状态外，它不受任何因素影响。血肌酐及胱抑素C以相同方式从肾排出，肌酐胱抑素C比值可排除肾功能对身体肌肉质量的影响。肌酐与胱抑素C的比例(也称为肌肉减少症指数)最近被认为是肌肉质量的标志[13]。本研究探讨了肌减少指数与T2DM患者发生DPN的相关性，考虑骨骼肌质量下降是否为其潜在危险因素。

肌肉减少症患者中晚期糖基化终产物(advanced glycation end products，AGEs)水平较高，在糖尿病性血管并发症中发挥一定作用[10]。流行病学研究表明，高血糖引起的AGEs升高可能引起与血管功能受损和DPN相关的微血管损伤[14]。增加肌肉质量有助于恢复神经功能，提高神经传导速率[15]。肌肉质量下降伴随着不良代谢结果[16]，可能会导致神经元的损伤加剧[17]。本研究运用血清学标志物CCR表示肌肉减少指数，肌肉质量的下降会引起胰岛素抵抗、血糖水平控制差、代谢紊乱等异常表现，所以研究DPN与骨骼肌质量下降的相关性具有重要意义。本研究结果发现非DPN组CCR值高于DPN组，两组之间差异有统计学意义。logistic回归分析显示,CCR降低是DPN的危险因素，CCR越低，T2DM患者发生DPN的风险越高。CCR预测T2DM患者发生DPN的AUC为0.633，预测价值稍低，但考虑对于DPN的诊断尚无特异性临床生化指标，因此CCR可作为简易评估骨骼肌质量的指标。30岁以后肌肉质量以每年1%的速率下降。除与年龄相关外，肌肉减少症还与多种慢性疾病有关[18]。糖尿病患者肌肉质量下降会加快糖尿病进程[9]，患者可能合并多种并发症，甚则死亡[19]。肌肉质量下降、胰岛素抵抗增加、血糖控制差、年龄增加等因素促进DPN的发生。本研究发现，病程是发生DPN的危险因素，对DPN的预测价值良好。

与白种人相比，亚洲人身体肌肉占比较低，与男性相比，女性身体肌肉占比低。目前大量研究证明肥胖是全身性胰岛素抵抗的危险因素，也是导致胰岛素敏感性降低的危险因素[20]。因此,保证肌肉质量、功能正常可以延缓糖尿病进程。肌肉质量下降患者的BMI较低，糖尿病持续时间更长，胰岛素治疗率更高[10]。本研究结果显示,非DPN组的BMI高于DPN组，但在进行多因素分析时，两组的差异无统计学意义，所以BMI对于评估DPN发生风险的意义较小。但考虑本研究样本量较小，超重患者较少，DPN与BMI的关系研究应扩大样本量进行论证。

有研究证明血脂紊乱(特别是高甘油三酯血症)的T2DM患者更易发生DPN，即使未合并T2DM，高甘油三酯血症仍与周围神经病变的发生具有相关性，有研究表明代谢综合征患者(尤其是高甘油三酯血症)、糖尿病前期患者易发生隐匿性神经病变[21]。本研究中两组患者血脂、HbA1c、空腹血糖水平比较，差异无统计学意义。可能是由于部分患者有他汀类药物使用史，所以关于血脂与DPN的相关性有待进一步研究论证。严格控制血糖可延缓1型糖尿病患者周围神经病变进展，但只限于新诊断的年轻糖尿病患者。T2DM患者有效控制血糖仅可预防下肢截肢，不能改善生活质量，甚至可能造成伤害，如低血糖症。周围神经病变在血糖控制严格的情况下并未得到改善[22]，所以HbA1c、空腹血糖对于DPN的影响有待进一步研究。

除病程外，CCR也与DPN的发生有关，即病程延长、骨骼肌质量下降与DPN的发生相关。病程联合CCR预测DPN的ROC曲线下面积大于0.7，预测价值较高，可为临床评估T2DM患者DPN的发生、发展提供依据。