术前区域性动脉化疗栓塞联合全身静脉化疗对局部进展期胃癌的效果分析

陈锃烺，郜永顺，韩记

(郑州大学第一附属医院 胃肠外科，河南 郑州 450000)

国际癌症研究机构2020年统计，胃癌在全球范围内发病率排第5名，病死率排第4名[1]。中国是胃癌高发病率国家，我国2015年恶性肿瘤登记数据显示，胃癌发病率和病死率分别为第2和第3[2]，且由于胃癌起病隐匿，多数胃癌患者确诊时已处于晚期。外科手术是提高局部进展期胃癌患者生存率的重要手段，但单纯手术治疗效果不佳，术前给予患者新辅助化疗已成为共识。新辅助化疗应用于进展期胃癌，可降低胃癌临床分期，缩小肿瘤体积，降低肿瘤转移率和复发率，延长患者生存期[3-5]。但单纯全身静脉输注化疗效果不佳且毒副反应大。近年来，术前区域性动脉化疗栓塞联合全身静脉化疗的治疗效果得到了临床肯定。本研究旨在探讨术前区域性动脉化疗栓塞联合全身静脉化疗对局部进展期胃癌患者的效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料收集2013年8月至2017年8月郑州大学第一附属医院收治的84例经新辅助治疗后接受胃癌根治术的局部进展期胃癌患者的临床资料。术前接受区域性动脉化疗栓塞联合全身静脉化疗患者41例(联合治疗组)，术前接受单纯全身静脉化疗患者43例(静脉化疗组)。两组患者年龄、性别、体质量指数(body mass index，BMI)、肿瘤部位、肿瘤分化程度、肿瘤分期[6]比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。本研究经郑州大学第一附属医院医学伦理委员会审核批准。

表1 两组患者一般资料比较

1.2 选取标准

1.2.1纳入标准 (1)经胃镜组织活检、CT或MRI等影像学检查、术后病理检查等确诊为原发性局部进展期胃癌，肿瘤浸润深度达到T3～T4期，肿瘤分期达到ⅡB～ⅢC期，并且无肿瘤远处转移。(2)无碘剂过敏史和化疗过敏史，且能耐受药物化疗。(3)根治手术达到R0切除，淋巴结清扫达到D2水平，淋巴结清扫数目≥15个。(4)患者自愿签署知情同意书。

1.2.2排除标准 (1)合并其他肿瘤；(2)影像学检查提示有远处转移；(3)浸润深度为T1或T4b期；(4)未能完成新辅助治疗；(5)既往接受过介入手术、化疗或免疫治疗；(6)临床资料不完整。

1.3 治疗方法

1.3.1联合治疗组 (1)Seldinger法建立右侧股动脉通道，于DSA下显示腹腔干动脉、肝总动脉、胃左动脉、胃十二指肠动脉、左膈下动脉，查找肿瘤供血血管。将注射用奥沙利铂(江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20000337)以40 mg·m-2的剂量与碘化油注射液(上海旭东海普药业有限公司，国药准字H31021603)混合成10 mL乳化液，注入肿瘤供血动脉至血流瘀滞，透视下见碘化油沉积于肿瘤区域表示栓塞成功，结束手术。术后禁食，常规纱布包扎压迫股动脉止血，右下肢制动24 h，接受质子泵抑制剂预防胃肠道出血及对症支持治疗，继续观察24 h。(2)观察结束并排除相关化疗禁忌后，接受注射用奥沙利铂(江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20000337)静脉滴注(130 mg·m-2)，每日1次。口服替吉奥胶囊(齐鲁制药有限公司，国药准字H20100150)40～75 mg，每日2次，连续服用14 d，口服药物结束后休息7 d。以21 d为1个化疗周期，每个化疗周期间隔1周，共接受6个周期治疗。

1.3.2静脉化疗组 接受奥沙利铂+替吉奥胶囊治疗。治疗方法同1.3.1(2)。

1.4 观察指标(1)新辅助治疗效果：完全缓解、部分缓解、疾病稳定、疾病进展。临床反应率为完全缓解率和部分缓解率之和，疾病控制率为完全缓解率、部分缓解率和疾病稳定率之和[7]。(2)不良反应分级：按照WHO抗癌药物常见急性及亚急性毒副反应分级标准[8]，将患者新辅助治疗期间的不良反应分为0、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级。(3)手术情况：手术时间、术中出血等。(4)术后恢复情况：胃肠功能恢复时间、住院时间等。(5)术后并发症情况：胃瘫、切口感染、吻合口瘘、血栓、出血。(6)预后情况：患者生存期、无病生存期、肿瘤复发转移情况等。

1.5 随访患者术后均接受体格、腹部CT、肿瘤标志物、胃镜等检查。随访采用住院复查、门诊随访及电话随访等方式。随访时间截至2020年8月31日。

2 结果

2.1 治疗效果(1)联合治疗组：41例患者中，完全缓解2例(4.9%)，部分缓解25例(60.9%)，疾病稳定12例(29.2%)，疾病进展2例(4.9%)。临床反应率65.9%(27/41)；疾病控制率95.1%(39/41)。(2)静脉化疗组：43例患者中，完全缓解0例，部分缓解18例(41.9%)，疾病稳定19例(44.2%)，疾病进展6例(13.9%)。临床反应率41.9%(18/43)，疾病控制率86.0%(37/43)。联合治疗组临床反应率高于静脉化疗组，差异有统计学意义(χ2=4.858，P<0.05)；两组疾病控制率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

2.2 不良反应联合治疗组恶心、呕吐、神经毒性不良反应发生率均高于静脉化疗组(P<0.05)；两组血液系统不良反应如中性粒细胞减少、血小板减少、贫血发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。联合治疗组出现2例胃黏膜出血，经积极对症支持治疗后缓解。

表2 两组患者不良反应发生情况比较

2.3 术后恢复及并发症发生情况两组术后胃瘫、切口感染、腹腔感染、肺部感染、吻合口瘘、血栓、出血发生率及胃肠功能恢复时间比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 两组术后并发症及恢复情况比较

2.4 复发及转移情况两组1 a复发转移率比较，差异无统计学意义(P>0.05)；联合治疗组3 a复发转移率低于静脉化疗组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4、图1。

图1 两组患者无瘤生存曲线

表4 两组患者术后复发转移情况比较[n(%)]

2.5 随访及预后情况两组患者1 a生存率比较，差异无统计学意义(P>0.05)，联合治疗组3 a生存率高于静脉化疗组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表5、图2。

表5 两组患者术后1、3 a生存情况比较[n(%)]

图2 两组患者总生存曲线

3 讨论

胃癌是我国高发病率和高病死率的恶性肿瘤之一，基于我国医疗现状及早期胃癌缺乏典型临床表现，患者初次诊断时通常已为进展期[9]。根治性手术仍是目前治愈胃癌的唯一手段，新辅助化疗作为一种控制胃癌进展的治疗方法，其安全性及有效性得到了国内外临床研究的证实[10-12]。同时，术前行区域性动脉化疗栓塞对局部进展期胃癌的治疗效果也得到了部分临床研究的认可，此治疗方法可通过增加肿瘤局部的药物浓度，直接作用于肿瘤内皮细胞[13-14]，达到相比传统全身静脉化疗更好的预期效果，从而提高手术R0切除率，延长患者生存时间[15-16]。本研究结果显示，术前区域性动脉化疗栓塞联合全身静脉化疗相较于单纯全身静脉化疗，在不增加患者术后并发症发生率的前提下，减少患者复发转移率、延长术后生存时间，改善进展期胃癌患者预后。

区域性动脉化疗栓塞通过导管超选择进入肿瘤供血动脉，向肿瘤局部注入化疗药物和碘化油混合物。相比于传统全身静脉化疗，区域性动脉化疗栓塞的优点可能包括：(1)碘化油能栓塞肿瘤供血动脉，使肿瘤滋养血管变性、坏死，促进肿瘤细胞死亡[17]；(2)碘化油荷载化疗药物，使其在肿瘤局部缓慢释放，增加了肿瘤细胞与化疗药物的接触时间，使肿瘤细胞摄取更多化疗药物，从而提高疗效；(3)区域性动脉化疗栓塞跳过了肝脏的首关消除，通过增加局部药物浓度，增加药效[18]；(4)化疗药物通过门静脉回流至肝脏，对于消除早期微转移灶、预防术后肝转移有重要作用[19]。因此，区域性动脉化疗栓塞在肿瘤局部的治疗效果比全身静脉化疗具有明显优势。

胃癌根治术前的临床分期是影响胃癌患者预后的重要因素[20]。本研究结果显示，联合治疗组临床控制率高于静脉化疗组，证实区域性动脉化疗栓塞联合全身静脉化疗可以缩小肿瘤病灶体积、降低肿瘤分期，从而降低手术难度，提高R0切除率，对改善患者预后，降低术后远期复发转移率，延长患者生存时间有积极影响。

区域性动脉化疗栓塞联合全身静脉化疗增加了患者全身用药量，且由于介入治疗增加胃局部的药物浓度，对胃的刺激增加，所以，相比单纯全身静脉化疗，联合治疗的不良反应发生率高，其中以恶心、呕吐和周围神经毒性为主。联合治疗组中有2例患者出现了急性胃黏膜出血，考虑为介入栓塞了肿瘤周围的胃黏膜血管导致胃黏膜坏死所致，通过积极对症支持治疗后得到缓解。两组患者术后并发症方面比较，差异无统计学意义。因此可以认为，患者术前接受区域性动脉化疗栓塞和全身静脉化疗的联合治疗是安全有效的。

综上所述，患者术前接受区域性动脉化疗栓塞联合全身静脉化疗可以有效实现临床降期，改善预后。但本研究化疗方案相对局限，寻求一种更加科学有效的个体化新辅助治疗方案，有待于更大样本、更加严格的前瞻性研究。