常染色体显性遗传无丙种球蛋白血症一例报告

徐迎阳，蒋宇林，戚庆炜，关凯

无丙种球蛋白血症是由于B细胞谱系发育障碍、外周血成熟B细胞减少导致血清免疫球蛋白水平下降或接近缺乏的原发性免疫缺陷病。临床主要表现为幼年时期易反复发生细菌感染。该病大部分为X连锁隐性遗传，即X连锁无丙种球蛋白血症(X-linked agammaglobulinemia, XLA)[1]，发病率约为3～6∶1 000 000[2]。极少表现为常染色体遗传[3-5]。本文报告1例常染色体显性遗传无丙种球蛋白血症病例。

1 病例摘要

1.1 一般资料

患儿，女，1岁4月龄。因“发热、腹泻3日”就诊于外院。热峰达 39 ℃，大便呈黄色稀水样，3～4次/d，每次10～20 mL，不伴呕吐、腹胀。既往反复出现发热、咳嗽，约每月1次，多次因“支气管炎、肺炎”于当地医院住院治疗。患儿为足月剖宫产，出生体重3.5 kg。未进行预防接种。父母体健，非近亲婚配。否认遗传性疾病家族史。入院查体：生长发育正常，营养状态良好。体温37.5 ℃， 心率126次/min，呼吸频率 28次/min，压腹无哭闹，肠鸣音7～8次/min，余无特殊。

1.2 实验室检查

血常规：WBC 5.98×109/L，NEUT 0.31×109/L，LY 3.3×109/L，HGB 128 g/L，PLT 566×109/L。 hsCRP 105 mg/L，ESR 72 mm/h。PCT 6.25 ng/mL。免疫球蛋白：IgG 0.01 g/L(参考范围7～16 g/L)， IgA 0.11 g/L(0.7～4 g/L)，IgM 0.2 g/L(0.4～2.3 g/L)，总IgE<20 kU/L。TB细胞亚群：B% 2.88%(15.9%～30.7%)，B绝对值 0.107×109/L(0.193～0.798×109/L)，T、NK正常。EBV-DNA、CMV-DNA、两套血+便培养、输血8项均阴性。尿常规、便常规+潜血、肝肾功能、凝血未见异常。胸部CT示支气管肺炎。耳镜示右侧外耳道可见脓性分泌物，鼓膜窥视不清，左耳鼓膜充血、膨胀；符合急性化脓性中耳炎(双侧)表现。骨髓涂片示粒红比10.5∶1，髓系增生活跃，占84%，各阶段均增生，伴核左移；淋系比例减低，8%，形态大致正常；骨髓流式细胞检测：成熟淋巴细胞占有核细胞比例不高(8.87%)，B细胞占有核细胞1.19%，成熟B细胞不表达膜免疫球蛋白κ、λ。白血病融合基因筛查阴性。

1.3 诊断

结合以上检查结果考虑免疫缺陷可能。对患儿及其父母进行基因检测。结果显示患儿TCF3基因杂合突变 c.1663G>A，p.E555K (图1)，符合常染色体显性遗传无丙种球蛋白血症诊断。父母不携带此突变。

图 1 患儿及其父母TCF3基因检测图

1.4 治疗与随访

经美罗培南、万古霉素抗感染、静脉输注人免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin，IVIG)及对症支持治疗，病情好转。此后每4周1次IVIG(6 g)，随访6个月，期间出现2次上呼吸道感染表现，未治疗自行好转，未出现严重感染。

2 讨论

在幼年时发病的原发性无丙种球蛋白血症，约85% 为XLA[1]。XLA是由位于X染色体上的Bruton酪氨酸激酶(Bruton tyrosine kinase，BTK)基因突变导致B细胞分化成熟障碍而引发的原发性免疫缺陷病[6]。XLA患者均为男性，临床主要表现为幼年时期发生的反复细菌感染。有些患者表现与XLA相似，但不具有BTK基因突变。现已发现约5%～7%原发性丙种球蛋白血症为常染色体隐性遗传，它是由于构成前B受体复合物中不同蛋白的编码基因突变从而导致祖B细胞向前B细胞转变受阻，此型以女性多见[3～4]。

极少数原发性丙种球蛋白血症表现为常染色体显性遗传，已发现TCF3基因突变可引发此型[5]。TCF3基因通过选择性剪切编码两种转录因子，E2A和E47。本例患儿所携带突变c.1663G>A位于E47编码基因上。E47在B细胞发育成熟过程中发挥重要作用。E47 mRNA水平下降可引起胞嘧啶脱氨基酶减少，进而导致B细胞数量下降[7]；E47可诱导早期B细胞因子1表达[8]；E47与早期B细胞因子结合能够激活前B细胞基因表达[9]；还可以促进免疫球蛋白λ和免疫球蛋白λVJ基因重排[10]。本例患者所发现的E47突变位点国外已有文献报道，并证实此突变影响E47与DNA结合，使其结合能力下降至正常的5%～13%[5]。通过文献复习，检索到4例E47突变所致的常染色体显性遗传无丙种球蛋白血症，临床特点总结于表1[11]。

常染色体显性遗传无丙种球蛋白血症治疗与XLA相同，亦是以积极预防和治疗感染，定期规律IVIG为主。IVIG起始剂量为400～600 mg/kg，每3～4周给药1次，并监测谷浓度，根据临床症状及谷浓度制定个性化的给药方案。

本文为国内首例常染色体显性遗传无丙种球蛋白血症病例报道，丰富了无丙种球蛋白血症的基因分型。临床工作中如遇到幼年期开始的反复感染、感染难以控制的患者，需完善免疫球蛋白、TB淋巴细胞亚群等体液及细胞免疫检查，以筛查可疑免疫缺陷病例；对于疑诊的无丙种球蛋白血症患者，除完善BTK基因检测外，还应考虑常染色体突变可能，以提高诊断效率，尽早诊断、尽早给予干预和治疗。

表1 E47突变所致常染色体显性遗传无丙种球蛋白血症临床特点