脱敏疗法在利妥昔单抗超敏反应治疗中应用一例报告

张萌，李丽莎，王良录，周道斌，张艳彬，陈文昆，张炎

药物超敏反应是影响患者诊疗的重要临床问题，在人群中的患病率约7%[1]。利妥昔单抗是一种针对B细胞表面CD20抗原的人鼠嵌合型单克隆抗体，其应用对改善B细胞淋巴瘤患者的预后起着重要作用[2]。利妥昔单抗相关药物超敏反应很常见，且部分患者因重度反应被迫放弃含有该药物的一线化疗方案，对患者预后产生不良影响[3]。药物脱敏治疗是分多个步骤将过敏药物由低浓度到高浓度，由慢速到快速逐渐输入患者体内，而诱导患者耐受的过程[4]。本文报道1例利妥昔单抗超敏反应患者，通过脱敏疗法顺利完成后续利妥昔单抗输注的诊治经过。

1 病例报告

患者男，77岁，主诉“诊断滤泡性淋巴瘤6年，复发2月”于2019年9月入院。患者于2013年出现多发淋巴结肿大，经颈部淋巴结活检诊断“低级别滤泡性淋巴瘤”，接受R-CHOP(利妥昔单抗，环磷酰胺、阿霉素、长春地辛、泼尼松)方案治疗8个疗程。患者初次输注利妥昔单抗时出现胸闷、大汗等不适，无低氧血症、低血压等，0.5 h后症状缓解，后续输注无症状再发。结束8个疗程的化疗后，患者病情完全缓解，后定期复查显示病情稳定。

1.1 病历摘要

2019年8月患者出现乏力、腹胀、多发淋巴结肿大，行腹股沟淋巴结活检，诊断“滤泡性淋巴瘤，3A级”。予以患者R2方案治疗(利妥昔单抗 375 mg/m2d1，来那度胺25 mg 口服，d1～14，每21天为1疗程)，2019年9月4日输注利妥昔单抗，以200 mg/h速度开始输注，用药5 min后，患者突发面部潮红、大汗、呼吸困难，血压91/48 mmHg，心率118次/min，立即停止输注药物，予补液、吸氧，地塞米松10 mg静脉注射，苯海拉明20 mg肌肉注射等治疗，0.5 h后症状好转。

2019年9月24日患者再次输注利妥昔单抗，维持药物缓慢输注(25 mg/h)，输注45 min后出现面色潮红，胸闷、憋气，测血氧饱和度86%，其后出现寒战，停止利妥昔单抗输注，予以鼻导管吸氧，异丙嗪25 mg肌注，甲泼尼龙40 mg静脉输液治疗，约1 h患者症状缓解，复测血氧饱和度100%。于第一次症状发作后3 h，再次开始利妥昔单抗25 mg/h输注。重启输注后1.5 h，患者再次出现寒战，心率98次/min，血压110/55 mmHg，血氧饱和度97%，再次停药，予以苯海拉明20 mg肌注，地塞米松10 mg静脉注射治疗，0.5 h后患者寒战缓解，心率恢复至74次/min，血压140/60 mmHg；继续利妥昔单抗25 mg/h输注，其后患者未再诉不适，监测生命体征平稳。最终该患者以25 mg/h输液速度完成输注，输液时长超过24 h。

考虑患者存在药物超敏反应，影响后续治疗。血液科病房请变态反应科会诊，进行利妥昔单抗皮试检查，结果如图1所示。

图 1 利妥昔单抗皮试结果A:点刺试验结果，点刺针穿过的利妥昔单抗稀释液浓度为1 mg/mL；B:皮内试验结果，使用两种利妥昔单抗稀释液，分别为0.1及1 mg/mL，各抽取0.02 mL行皮内注射

点刺试验：利妥昔单抗1 mg/mL，结果为无风团或红晕；阳性对照为5 mg/mL磷酸组胺缓冲盐水甘油溶液，引起风团6 mm×6 mm，红晕30 mm×25 mm；阴性对照为缓冲盐水甘油溶液,点刺后无风团或红晕。

皮内试验：利妥昔单抗0.1 mg/mL皮内注射0.02 mL，结果为风团2 mm×2 mm，无红晕；利妥昔单抗1 mg/mL皮内注射0.02 mL，结果为风团5 mm×5 mm，红晕10 mm×10 mm。阳性对照为0.01 mg/mL组胺溶液皮内注射0.02 mL,引起风团7 mm×6 mm，红晕30 mm×30 mm；阴性对照为变应原溶酶，引起风团2 mm×2 mm，无红晕。

结合患者病史中多次输注利妥昔单抗时迅速出现皮肤潮红，呼吸困难，甚至低血压症状，属于药物激发试验阳性，考虑利妥昔单抗速发型超敏反应诊断明确，拟在下次化疗期间进行利妥昔单抗脱敏治疗。

1.2 利妥昔单抗脱敏疗法

2019年10月28日采用脱敏方案进行新一程利妥昔单抗的输注。在脱敏治疗开始前先予以患者预防药物，包括口服对乙酰氨基酚500 mg,肌注苯海拉明20 mg，静脉注射地塞米松5 mg。脱敏治疗具体步骤如表1所示，从利妥昔单抗常规输注浓度的1/100(0.01 mg/mL)开始，起始速度5 mL/h，每15分钟提高一次输液速度，每次输液速度较前一步提高2～2.5倍，每4次增加速度后提升一次药物浓度，为前一浓度的10倍，最后通过12个步骤完成全剂量输注。经过本脱敏方案处理，患者在整个输注过程中，未出现任何超敏反应症状，同时将输液时间由上一次的24 h以上缩短至5.5 h。

此后，在该患者下一次使用利妥昔单抗之前，予以复查皮内试验，结果转为阴性，故予以药物激发试验，即按说明书正常速度输注，发现患者可完全耐受，激发试验结果阴性。在其后的数次化疗中，也均采取普通输注方案，患者未再发生超敏反应。

2 讨论

生物制剂的靶向治疗作为一种新兴疗法，广泛应用于自身免疫性疾病、淋巴系统增殖性疾病、过敏性疾病等领域。2019年全球药物销售额排名前15的药物中，生物制剂占据了10席。利妥昔单抗是首个针对 B 细胞表面CD20分子的IgG1型单克隆抗体，含有利妥昔单抗的R-CHOP方案是弥漫大B细胞淋巴瘤等多种B细胞淋巴瘤治疗的“金标准”[5-7]，显著改善了B细胞淋巴瘤患者的预后。作为一种人鼠嵌合蛋白成分，利妥昔单抗容易诱发超敏反应。如果不使用预防药物，首次输注利妥昔单抗的输注相关反应发生率可高达70%～78%[2]。多数反应为轻中度，但有约15%患者出现严重甚至致命的反应[8]，严重干扰了正常治疗，甚至使得许多患者被迫放弃最有效的一线疗法。如何降低包括利妥昔单抗在内的生物制剂的超敏反应发生率，值得探讨。

表1 利妥昔单抗脱敏治疗步骤

药物不良反应可分为A和B两种类型，A型反应属于药理学不良反应，与用药剂量密切相关，是可预测的反应；B型反应又叫药物超敏反应，是患者使用常规剂量的药物后发生的不可预测的，剂量非依赖性的不良反应[9]。药物超敏反应中明确由免疫机制介导者定义为药物过敏反应[10]。但在临床实践中，往往难以判断某次反应是否由免疫机制介导，因此药物超敏反应是更适宜的名称。根据临床表现的不同，药物超敏反应可以划分为速发型和非速发型。速发型超敏反应常在用药后1～6 h内发生，常由药物特异性IgE介导，典型临床表现包括荨麻疹、水肿、流涕、喷嚏、喘憋、呕吐、腹泻，甚至休克[11]；也可能与IL-6、肿瘤坏死因子(TNF)-α、干扰素γ等细胞因子的大量释放有关[12]，出现发热，寒战，胸背部疼痛等细胞因子释放反应的特征性症状[3]。非速发型药物超敏反应在用药数小时或数天后发生，常由T细胞介导，表现为迟发性荨麻疹、斑丘疹、固定性药疹、血管炎性皮疹等，严重者出现Stevens-Johnson综合征、中毒性表皮坏死松解症、药物超敏综合征、急性全身发疹性脓疱病，可有内部多器官受累[4]。本例患者数次输注利妥昔单抗后出现速发型药物超敏反应。2019年8月患者输注利妥昔单抗后，迅速出现皮肤潮红，大汗，呼吸困难，血压降低，较为符合经典的IgE介导的速发型超敏反应表现。而2019年9月用药时，除皮肤、呼吸道症状以外还出现了寒战，不除外合并有细胞因子释放反应的可能。但如前文所述，仅凭临床表现难以判断患者药物超敏反应的具体机制，如能在患者症状发作时抽血检测外周血中的相关因子，明确是以类胰蛋白酶为主，还是以IL-6及TNF-α为主，可能会为反应机制的分析提供更多参考依据。

发生超敏反应后，患者可能被迫放弃含有利妥昔单抗的治疗方案，但换用二线药物可致疗效显著下降[13]。药物脱敏治疗是针对此种情况的有效治疗手段，不仅适用于经典的IgE介导的I型过敏反应，也适用于细胞因子释放反应,甚至T细胞介导的Ⅳ型过敏反应的患者[14]。这是分多步将药物从低浓度到高浓度，从慢速到快速输注，使单位时间内进入体内的药量逐步递增，从而诱导患者对药物产生短期耐受的过程[1]，能够让患者更为安全地完成药物输注。脱敏治疗的具体机制尚未阐明，有文献报道，脱敏治疗能够使肥大细胞表面IgE受体位置发生改变，促进变应原-IgE-FcεRI交联复合物加速内化，从而使机体对变应原的敏感性下降[15]；同时还可观察到脱敏个体效应细胞释放的炎症介质β-氨基己糖苷酶、白三烯C4(LTC4)、LTB4、TNF、IL-6等明显减少[4]。临床研究表明，通过脱敏治疗，利妥昔单抗的超敏反应发生率显著下降，同一批患者脱敏前后比较，整体严重过敏反应减少 80%，心血管系统反应减少 86%，呼吸系统反应下降 65%，口咽部反应减少 57%。同时，肾功能衰竭与迟发药疹的发生率也有明显减少[16]。在脱敏过程中，因发生严重过敏反应需使用肾上腺素急救的次数占比仅为 0.09%[17]。目前在中国，药物脱敏治疗的应用还很少，尚未见利妥昔单抗脱敏治疗的文献报道。

本院顺利完成了1例利妥昔单抗超敏反应患者的脱敏治疗。为确保脱敏方案的准确实施，应注意以下几点：(1)在脱敏治疗开始之前，先予以患者预防治疗，包括抗组胺药、糖皮质激素，以及非甾体类抗炎药；(2)配置不同浓度的药液，需两位血液内科高年资护士双人核对；(3)起始低浓度慢速输液时使用输液泵精准调速，后续高浓度较快速输注时再换用普通可调速输液器；(4)由专人负责输液调速，设置定时闹钟，以避免错漏；(5)脱敏过程中全程心电监护，护士定时巡视，以及时发现早期超敏反应征象，尽快处理。

本文报道了1例利妥昔单抗引起超敏反应的淋巴瘤患者通过脱敏治疗成功完成利妥昔单抗输注的病例，这是国内首次报道生物制剂脱敏治疗，提示脱敏治疗可以有效降低生物制剂再次过敏的风险。在生物制剂应用日益广泛的今天，针对生物制剂的脱敏疗法值得进一步推广研究。