乳腺癌耐药蛋白表达与新辅助化疗疗效的关系

张秀容 杨接辉

过往人们对新辅助化疗的研究重点在于如何提高手术的切除率,但是,乳腺癌具有内在性和获得性的多药耐药,这对新辅助化疗的合理应用造成了一定的影响［1］。解决肿瘤细胞多药耐药也是肿瘤治疗中急需解决的一个重要问题。相关临床研究显示［2,3］,乳腺癌耐药蛋白是肿瘤细胞形成多药耐药性的一个重要基础。基于此,本研究对乳腺癌耐药蛋白表达与新辅助化疗疗效的关系展开分析。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018 年10 月～2019 年10 月本院收治的80 例乳腺癌患者为研究对象,患者年龄32～63 岁,平均年龄(42.35±6.89)岁,全部患者均为单侧乳腺癌患者,乳房存在原发病灶。结合乳腺癌分子分型标准［3］将患者分为Luminal A 型40 例(50.00%),Luminal B 型12 例(15.00%),Her-2过表达型(Her-2+,并且雌激素受体和孕激素受体均为阳性)16例(20.00%),三阴型12 例(15.00%)。

1.2 方法患者均通过空芯针穿刺病理确诊后实施新辅助化疗。给予患者多西他赛和环磷酰胺(TC 方案),剂量分别为75 mg/m2、600 mg/m2,给药方式均为静脉注射,其中多西他赛注射时间为每晚8:00 与次日早8:00,服用前口服地塞米松片7.5 mg,以防患者出现过敏反应。21 d 为1 个疗程,经过2 个疗程后对患者化疗效果进行评价。如果疗效不佳(疾病进展或稳定)则需要改变化疗方案；在对患者进行治疗的过程中结合其实际情况进行手术治疗,手术方法为改良根治术或乳腺癌保乳手术。术后对患者进行常规病理组织学检查,对患者疗效进行评估。

1.3 观察指标及判定标准 统计分析患者的化疗效果及化疗前后乳腺癌耐药蛋白表达情况,化疗前乳腺癌耐药蛋白表达和化疗效果(疗效、病理反应、淋巴结转移)的关系。

1.3.1 化疗效果 对原发病灶的评估使用超声和磁共振成像(MRI)结合的方法,依据2009 年修订的实体瘤的疗效评价标准1.1 版(RECIST1.1)对患者的化疗效果进行评定,具体分为完全缓解、部分缓解、疾病稳定、疾病进展,完全缓解和部分缓解视为有效,疾病稳定和疾病进展视为无效。

1.3.2 乳腺癌耐药蛋白表达情况 使用兔抗人乳腺癌耐药蛋白抗体与即用型快速免疫组化检测试剂盒(福州迈新生物技术开发有限公司)。使用Max Vision TM一步法分析免疫组化；使用阳性切片当作阳性对照,使用磷酸盐缓冲盐溶液(PBS)替代一抗作为阴性对照。采用免疫组织化学法乳腺癌耐药蛋白表达情况［4］：乳腺癌耐药蛋白的染色结果以阳性细胞数目与着色程度作为反应强弱的评估标准。安排2 名经验丰富、专业能力较强的病理医师进行双盲阅片。阳性细胞在观察细胞中所占比率计分原则：1 分：阳性细胞≤10%；2 分：11%≤阳性细胞≤50%；3 分：51%≤阳性细胞≤75%；4 分：阳性细胞>75%。染色强度计分原则：0 分：无色；1 分：淡黄色；2 分：棕黄色；3 分：棕褐色。根据上述2 项指标的乘积将结果分为4 级,判定标准：0～3 分为(-),4 分为(+),6 分为(++),≥8 分为(+++),其中≥6 分判定为乳腺癌耐药蛋白阳性表达。

1.3.3 病理反应 通过Miller 和Payne(MP)分级系统对患者癌组织切片实施病理评估［5］,结合评分判定标准,其中1～2 级表示组织学非显著反应,3～5 级表示组织学显著反应。

1.4 统计学方法 采用SPSS22.0 统计学软件处理数据。计数资料以率(%)表示,采用χ2检验。P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 化疗效果患者化疗后完全缓解14 例,部分缓解54 例,疾病稳定10 例,疾病进展2 例。治疗有效率为85.00%(68/80)。其中三阴型的治疗有效率为91.67%(11/12),Luminal A型的治疗有效率为87.50%(35/40),Luminal B型的治疗有效率为58.33%(7/12),Her-2 过表达型治疗有效率为93.75%(15/16)。

2.2 化疗前后乳腺癌耐药蛋白表达情况 化疗前,乳腺癌耐药蛋白表达(-)和(+)共40 例,(++)22 例,(+++)18 例,表达阳性率为50.00%(40/80)；化疗后,5 例患者乳腺癌耐药蛋白表达转为阴性,8 例转为阳性。

2.3 化疗前乳腺癌耐药蛋白表达和化疗效果的关系治疗无效患者化疗前乳腺癌耐药蛋白表达阳性率83.33%(10/12)高于治疗有效患者的44.12%(30/68),组织学非显著反应患者化疗前乳腺癌耐药蛋白表达阳性率67.86%(19/28)高于组织学显著反应患者的40.38%(21/52),淋巴结转移≥4 个患者化疗前乳腺癌耐药蛋白表达阳性率78.95%(30/38)高于淋巴结转移<4 个患者的23.81%(10/42),差异有统计学意义(P＜0.05)。见表1。

表1 化疗前乳腺癌耐药蛋白表达和化疗效果的关系［n(%)］

3 讨论

乳腺癌在临床上较为常见,具有较高的发病率,对患者的健康造成了严重的威胁。目前临床对该疾病的主要治疗方法为手术治疗,通过手术治疗能够将肿瘤有效切除,但是受到其他因素的影响,如淋巴结转移,导致其复发风险较大［6］。该疾病属于一种全身性疾病,发病早期阶段便存在微小转移灶,将原发灶切除后,转移灶能够在短期内增殖［7］。

新辅助化疗方法适用于局部晚期乳腺癌患者,也是一种效果较为理想的治疗方式。根据本次研究结果可知,该方法的治疗有效率为85.00%,虽然具有较高的临床疗效,但是部分患者因为多药耐药对治疗不敏感。因此多药耐药也成为肿瘤治疗急需解决的一大问题。相关研究［8］显示多药耐药不能完全通过膜转运相关耐药蛋白进行解释。乳腺癌耐药蛋白最早发现于乳腺癌耐药细胞株(MCF-7/AdrVp)中,通过深入研究发现乳腺癌耐药蛋白属于一种三磷酸腺苷(ATP)依赖性膜转运蛋白,其主要耐药机制为通过外排降低药物在细胞中的浓度［9］。

目前临床关于乳腺癌耐药蛋白在乳腺癌组织表达水平的研究尚未统一。相关临床研究［10］显示在正常乳腺组织、导管上皮非典型增生、导管原位癌及浸润性导管癌中,乳腺癌耐药蛋白的表达水平呈不断上升的趋势。本次研究结果显示,乳腺癌耐药蛋白在癌组织中的表达阳性率为50.00%,并且在耐药组中表达明显升高。其确切表达结果可能需要更大的样本量进行深入研究和证实。

目前临床上对新辅助化疗方案的选择多通过术后辅助化疗经验进行明确。同时不同化疗方案的乳腺癌新辅助化疗对耐药基因表型产生的影响也各不相同,其中TC 方案对乳腺癌耐药表型的影响较小［11］。根据本次研究结果可知,乳腺癌耐药蛋白在新辅助化疗前后的表达水平存在明显差异,主要原因在于一些乳腺癌耐药蛋白表达阴性患者通过治疗后导致其表型发生改变,相关机制仍需要临床深入研究。相关临床研究［12］显示,随着乳腺癌耐药蛋白水平的提升,细胞对多柔比星、依托泊苷等药物的耐药指数也会提升,反之对顺铂、紫杉醇等药物相对敏感。因此,对于存在较高表达水平乳腺癌耐药蛋白的乳腺癌患者来说,使用紫杉类药物为主的化疗方法可能为最佳选择。对患者来说,选择合适的治疗方案对于改善其预后具有重要意义,反之可能会影响临床疗效。

综上所述,新辅助化疗前后乳腺癌耐药蛋白表达存在相应变化,其化疗前表达阳性率同新辅助化疗的临床疗效具有关联性,因此可作为乳腺癌新辅助化疗疗效的重要预测指标。