丁苯酞对症状性慢性颈内动脉闭塞患者脑血流灌注、认知功能及血清MMP-9的影响

高生伟，李伟荣

(太原市中心医院，山西 太原 030000)

颈内动脉闭塞是引起缺血性卒中的主要原因之一，通常认为闭塞时间超过4周的称为慢性颈内动脉闭塞[1]。无症状慢性颈内动脉闭塞卒中复发率低，年卒中发生率<2%，而症状性慢性颈内动脉闭塞卒中年复发风险为5%～6%，伴有血流动力学不稳定者年卒中复方风险更高[2-3]。 对于症状性慢性颈内动脉闭塞，首先是常规药物治疗，但效果欠佳。随着神经介入器械和技术的发展，血管内介入再通技术治疗慢性颈内动脉闭塞成为关注的热点。血管再通可恢复脑组织血供，存在血流动力学障碍的患者可能从中获益，但对于不符合介入治疗标准、介入风险高或不愿接受介入治疗的这部分患者如何改善其脑灌注状态是亟待解决的问题。丁苯酞是我国自主研发的脑血管领域的一类新药，本研究观察了该药治疗症状性慢性颈内动脉闭塞患者的效果，以期为该病的临床治疗提供一种新的思路及策略。

1 资料与方法

1.1纳入标准 ①经全脑血管造影(DSA)证实单侧症状性慢性颈内动脉闭塞，症状性指既往6个月内有短暂性脑缺血发作，或轻型卒中(NIHSS≤3分)等临床症状中1项或多项[4]；②年龄60～80岁；③MRS评分≤1分；④患者对研究知情同意。

1.2排除标准 3个月内有颅内出血者；双侧颈内动脉闭塞者；有严重心、肝、肾及肺疾病者；急性颈内动脉闭塞者；有精神病史者。

1.3一般资料 选取2015年2月—2020年2月在太原市中心医院神经内科住院且符合上述标准的症状性慢性颈内动脉闭塞患者56例，按照随机化原则分为对照组28例和观察组28例，2组年龄、性别比例、受教育程度、脑血管危险因素等情况比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，见表1。

表1 2组症状性慢性颈内动脉闭塞患者基线资料比较

1.4治疗方法 对照组患者给予阿司匹林肠溶片

(拜耳医药保健有限公司，国药准字J20171021,100 mg/d)+阿托伐他汀钙片(辉瑞制药有限公司，国药准字H20051408，20 mg/d)等常规治疗；观察组在对照组常规治疗基础上给予丁苯酞软胶囊(石药集团恩必普药业有限公司，商品名恩必普，国药准字H200550299)口服，(0.2 g/次，3次/d)，疗程3个月。

1.5观察指标

1.5.1CT脑血流灌注参数 2组治疗前后使用德国西门子公司产(SomatomDefinition FLASH)多层螺旋CT进行头颅CT灌注检查，以4 mL/s的流速经肘静脉团注非离子型造影剂碘克沙醇50 mL,延迟7 s后行多期动态扫描，采集图像。选择健侧作为相对正常参考，手工勾画出各层灌注异常区，由CT灌注软件自动测出达峰时间(TTP)、平均通过时间(MTT)、脑血流量(CBF) 及脑血容量(CBV)值，测量2次，取其平均值，每次测量尽量选择相同的区域。将所有灌注参数值分别与对侧相应的参数值相比，取其比值，得出相对脑血流量(rCBF)、相对平均通过时间(rMTT)、相对达峰时间(rTTP)、相对脑血容量(CBV)。

1.5.2认知功能 采用简易智能精神状态检查量表(MMSE)评估2组患者治疗前后的总体认知功能，该量表由1～2名受过专门培训的临床医生进行评估，采用标准指导语，使用统一量表问卷。

1.5.3基质金属蛋白酶-9(MMP-9) 治疗前后采集2组患者静脉血5 mL，采用酶联免疫吸附法测定血清MMP-9水平。

1.6统计学方法 采用SPSS 22.0软件对数据进行分析。定量资料符合正态分布，组间比较采用两独立样本t检验，治疗前后比较采用配对t检验；计数资料差异性比较采用卡方检验；相关性分析采用Pearson相关分析法。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.12组患者治疗前后脑血流灌注参数比较 治疗前2组患者的 rCBV、rCBF、rMTT、rTTP 比较差异均无统计学意义(P均>0.05)；治疗后观察组患者rCBF明显高于治疗前及对照组(P均<0.05)，rMTT、rTTP均明显低于治疗前及对照组(P均<0.05)，2组rCBV及对照组 rCBF、rMTT、rTTP均无明显变化(P均>0.05)。见表2。

表2 2组症状性慢性颈内动脉闭塞患者治疗前后脑血流灌注参数比较

2.22组患者治疗前后MMSE评分比较 治疗前2组患者MMSE评分比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后观察组MMSE评分明显高于治疗前及对照组(P均<0.05)，对照组MMSE评分与治疗前比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 2组症状性慢性颈内动脉闭塞患者治疗前后MMSE评分比较分)

2.32组患者治疗前后血清MMP-9水平比较 治疗前2组患者血清MMP-9水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后观察组血清MMP-9水平明显低于治疗前及对照组(P均<0.05)，对照组血清MMP-9水平与治疗前比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 2组症状性慢性颈内动脉闭塞患者治疗前后血清MMP-9水平比较

2.4观察组rCBF、血清MMP-9与MMSE评分间的相关性 观察组治疗后rCBF增加值与MMSE评分呈正相关关系(r=-0.296，P=0.043)，而与血清MMP-9水平呈负相关关系(r=-0.464，P=0.013 )；血清MMP-9降低值与MMSE评分增加值呈负相关关系(r=-0.855，P<0.001)。

3 讨 论

症状性慢性颈内动脉闭塞主要表现为脑血流低灌注导致的短暂性脑缺血发作或轻型卒中，患者脑部长期存在血流动力学障碍，可能损害患者的认知功能[5-6]。对于这种脑血流障碍导致的认知功能下降，最有效的治疗方法是改善血供。颅内外搭桥治疗可改善脑组织血供，但其安全性和有效性仍存在争议[7]。血管内介入再通可恢复脑组织血供，但再通治疗往往技术难度大，手术风险高，再通率不理想，严格筛选的部分患者才能获益，故探索更为有效治疗症状性慢性颈内动脉闭塞的方法具有重要意义。

丁苯酞为人工合成的消旋正丁基苯酞，目前研究证实其可促进缺血梗死灶周围微血管增生，增加缺血半暗带血流[8-9]，还能够抑制MMP-9生成，减轻炎性反应和氧化应激损伤，从而减少神经细胞死亡，促进认知功能恢复[10-11]。基于该药的上述作用，本研究通过观察脑血流灌注参数和认知功能MMSE评分评估了其治疗症状性慢性颈内动脉闭塞的效果，其中CT灌注成像检测由于不同测量者之间的测量绝对值可存在较大差异，故采用与健侧对比的半定量技术(其准确性已得到认可[6])。结果显示，治疗后观察组rCBF及MMSE评分明显高于治疗前及对照组，rMTT、rTTP均明显低于治疗前及对照组，提示丁苯酞软胶囊可明显改善症状性慢性颈内动脉闭塞患者的脑血流灌注及认知功能；2组rCBV变化均不明显，分析可能与CBV受局部流入及流出血流延迟影响，其相对不稳定有关。

症状性慢性颈内动脉闭塞患者，脑组织长期低灌注，慢性缺氧，毛细血管纤维化，巨噬细胞浸润，小胶质细胞活化，炎性细胞释放蛋白酶与自由基[12]，导致神经元损伤、细胞凋亡，加速神经退行性变，损害认知功能，MMP-9在这一过程中也起到了重要作用。有研究证据表明，MMP-9与慢性脑缺血、血管性痴呆等疾病有密切联系,MMP-9对这些疾病的神经元有直接的毒性作用，且血清MMP-9 水平与认知功能障碍的严重程度呈明显负相关[13-15]。本研究结果显示，治疗后观察组血清MMP-9水平均明显低于治疗前及对照组。提示丁苯酞软胶囊可以抑制MMP-9生成，减轻对神经元的损伤，从而改善认知功能。进一步相关分析显示，观察组治疗后rCBF增加值与MMSE评分呈正相关关系，而与血清MMP-9降低值呈负相关关系；血清MMP-9降低值与MMSE评分增加值呈负相关关系。提示脑血流灌注、血清MMP-9水平与认知功能有明显相关性。

综上所述，丁苯酞软胶囊可有效改善症状性慢性颈内动脉闭塞患者改善认知功能，分析与改善脑血流灌注、减少MMP-9生成，抑制炎性损伤有关。该保守治疗方法对于有手术高风险和禁忌的症状性慢性颈内动脉闭塞患者或是一个新的选择。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。