重组人血管内皮抑制素注射液联合FOLFOX4方案治疗晚期结直肠癌的效果

李娟

(汝州市第一人民医院 肿瘤内一科，河南 平顶山 467500)

结直肠癌(colorectal cancer，CRC)是临床常见的恶性肿瘤，多见于中老年群体，具有发病率、病死率高等特点，危及患者生命[1]。亚叶酸钙、奥沙利铂、5-氟尿嘧啶(FOLFOX4)是临床治疗晚期结直肠癌(advanced colorectal cancer，ACRC)的常用化疗方案，可有效杀灭肿瘤细胞，于一定程度上改善预后，但单独应用效果不理想[2]。有研究指出，肿瘤的生长、浸润、转移等和血管生成关系密切，重组人血管内皮抑制素注射液属强效血管生成抑制因子，可对肿瘤复制、转移产生显著抑制效果[3]。基于此，本研究观察重组人血管内皮抑制素注射液联合FOLFOX4方案治疗ACRC的效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取汝州市第一人民医院2017年1月至2020年10月收治的68例ACRC患者，按照随机数表法分成常规组和联合组，各34例。常规组：男21例，女13例；年龄44～72岁，平均(57.06±3.65)岁；体质量指数18.9～27.6 kg·m-2，平均(23.18±1.49)kg·m-2；临床分期为18例Ⅲb期，16例Ⅳ期。联合组：男23例，女11例；年龄42～71岁，平均(56.58±3.82)岁；体质量指数18.3～27.4 kg·m-2，平均(22.91±1.52)kg·m-2；临床分期为19例Ⅲb期，15例Ⅳ期。两组性别、年龄、体质量指数、临床分期比较，差异无统计学意义(P>0.05)。患者及家属自愿参与并签署知情同意书。本研究经汝州市第一人民医院医学伦理委员会审批。

1.2 选例标准(1)纳入标准：①符合《中国结直肠癌诊疗规范(2015版)》[4]中CRC诊断标准；②首次接受FOLFOX4方案化疗；③预期生存时间>3个月。(2)排除标准：①过敏体质；②无法耐受；③严重器质性疾病；④精神疾病；⑤合并其他恶性肿瘤；⑥认知功能不全；⑦严重感染；⑧依从性差。

1.3 治疗方法

1.3.1常规组 接受FOLFOX4方案治疗。奥沙利铂(山东罗欣药业集团恒欣药业有限公司，国药准字H20123344)85 mg·m-2，静脉滴注2 h，d1；亚叶酸钙(上海裕信生物制药有限公司，国药准字H20020575)200 mg·m-2，静脉滴注2 h，d1～2；5-氟尿嘧啶(悦康药业集团有限公司，国药准字H11020237)400 mg·m-2，静脉推注，然后以600 mg·m-2持续微泵推注22 h，d1～2；安慰剂(生理盐水)7.5 mg·m-2，静脉滴注3～4 h，d1～14。

1.3.2联合组 于常规组基础上接受重组人血管内皮抑制素注射液(山东先声生物制药有限公司，国药准字S20050088)治疗：7.5 mg·m-2，静脉滴注3～4 h，d1～14。间隔7 d，重复上述操作，21 d为1个疗程。

1.4 观察指标(1)客观缓解率。治疗3个疗程后进行疗效评估。完全缓解(complete response，CR)：病灶消失，维持时间>1个月。部分缓解(partial response，PR)：病灶缩小(较治疗前)≥30%，维持>1个月。疾病稳定(stable disease，SD)：病灶缩小(较治疗前)<30%，未见新病灶。疾病进展(progressive disease，PD)：病灶未见缩小或出现新病灶。将CR、PR计入客观缓解率。(2)基质金属蛋白酶-9(matrix metallo proteinase-9，MMP-9)、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、基质细胞衍生因子-1α(stromal cell-derived factor-1α，SDF-1α)。以酶联免疫吸附法测定患者治疗前、治疗3个疗程后MMP-9、VEGF、SDF-1α水平。(3)Th17、Th17/Treg。以流式细胞仪检测患者治疗前、治疗3个疗程后外周血Th17、Th17/Treg水平。(4)毒副反应发生率。

2 结果

2.1 客观缓解率联合组客观缓解率较常规组高(P<0.05)。见表1。

表1 两组客观缓解率比较(n，%)

2.2 血清VEGF、MMP-9、SDF-1α水平治疗前，两组血清VEGF、MMP-9、SDF-1α水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组血清VEGF、MMP-9、SDF-1α水平均下降，且联合组血清VEGF、MMP-9、SDF-1α水平均较常规组低(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者治疗前后血清VEGF、MMP-9、SDF-1α水平对比

2.3 外周血Th17、Th17/Treg水平治疗前，两组外周血Th17、Th17/Treg水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组外周血Th17、Th17/Treg水平均降低，且联合组外周血Th17、Th17/Treg水平均较常规组低(P<0.05)。见表3。

表3 两组患者治疗前后外周血Th17、Th17/Treg水平 比较

2.4 毒副反应发生率两组毒副反应发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 两组毒副反应发生率比较[n(%)]

3 讨论

CRC属于临床常见恶性肿瘤，早期无典型症状表现，确诊时多已处于中晚期，错失最佳手术治疗时机，且近年来，我国CRC发病率呈逐年升高趋势，严重影响患者生活质量[5]。故临床应采取有效的治疗方案，以提高患者生活质量。

FOLFOX4方案为临床针对ACRC患者常用的化疗方案，其中5-氟尿嘧啶是作用于细胞S期周期性特异性药物，亚叶酸钙属于5-氟尿嘧啶的生化调节剂，对胸腺苷酸合成酶与氟尿嘧啶脱氧核苷酸结合具有促进效果，而奥沙利铂可抑制肿瘤细胞DNA合成、复制，联合应用，可发挥抗肿瘤活性。但临床实际应用时发现，单独应用该方案治疗ACRC对部分患者效果欠佳。史剑飞等[6]指出，肿瘤生长、转移、预后等均与新生血管生成密切相关。因此，抗肿瘤治疗不仅需对肿瘤细胞本身进行控制，还需通过抑制新生血管形成，产生抗瘤效应。重组人血管内皮抑制素注射液属强效血管生成抑制因子，具有抑制内皮细胞迁移、诱导其凋亡的效果，可多靶点发挥抗血管生成作用。血清VEGF可于肿瘤局部作用于内皮细胞，对新生血管形成具有显著的促进作用，SDF-1α可通过结合受体CXCR4，促进血管生成，是参与血管生成过程的趋化因子，MMP-9可降解血管基底膜，促使血管内皮细胞释放、迁移，促进内皮细胞、肿瘤细胞FⅧ表达。本研究结果显示，联合组客观缓解率较常规组高，治疗后血清VEGF、MMP-9、SDF-1α水平均较常规组低，可见于FOLFOX4方案基础上加用重组人血管内皮抑制素注射液治疗ACRC加用可进一步提高疗效，抑制肿瘤细胞生长。此外，本研究结果还显示，两组毒副反应发生率无明显差异，说明于FOLFOX4方案基础上加用重组人血管内皮抑制素注射液治疗ACRC未明显增加毒副反应。

ACRC患者外周血Th17/Treg有失衡现象，Th17过度分化，致使Treg升高，外周血Th17/Treg表达和淋巴结转移有一定的关联性[7]。本研究中治疗后联合组外周血Th17、Th17/Treg水平均较常规组低，提示于FOLFOX4方案基础上加用重组人血管内皮抑制素注射液治疗ACRC可进一步改善免疫功能，但具体机制尚不清楚，可作为后期研究重点。

综上所述，于FOLFOX4方案基础上加用重组人血管内皮抑制素注射液治疗ACRC，可进一步提高疗效，改善患者免疫功能，抑制肿瘤细胞生长，且未明显增加毒副反应。