川崎病静脉应用丙球蛋白后溶血性贫血1例并文献复习

冀 青 郭兴青 柏 翠 聂娜娜 毛成刚△

(1青岛大学，青岛 266071；2青岛大学附属医院,青岛 266003)

川崎病是一种全身性血管炎，主要侵犯中小血管，尤其对冠状动脉影响最大[1]，可导致冠脉扩张乃至冠脉瘤的发生。目前，静脉应用丙种球蛋白(intravenous immunoglobulin,IVIG)联合阿司匹林治疗川崎病，是国际公认的基本治疗方案。耐药型川崎病可再次使用IVIG。但是大剂量使用IVIG可导致并发症。本文回顾性分析我院1例耐药型川崎病在大剂量应用IVIG后发生溶血性贫血，并检索相关文献，以期对临床鉴别和治疗提供帮助。

1 临床资料

首次病程：患儿男，1岁，因“间断发热8d”于2018年2月27日入院。完善辅助检查，结合临床表现，诊断为川崎病，心脏超声提示左、右冠状动脉扩张。给予人免疫丙种球蛋白25g(WT 12kg，约2g/kg)、阿司匹林(150mg tid ，3d后改为12.5mg tid)等治疗后患儿体温恢复正常，未再反复。出院后定期规范随访，后续连续3次心脏彩超示冠状动脉无扩张，逐步停用阿司匹林。

第二次病程：该患儿因“发热6d”于2020年8月28日再次住院。发热起病，热峰40℃，3～4次/d，阵发性腹痛，可耐受，伴呕吐，血常规+CRP(8.25)：WBC 5.49×109/L，N 3.62×109/L,PLT 186×109/L,HB 121g/L，CRP 81mg/L。自行口服“头孢地尼”效果差。次日来我院，门诊给予静滴“哌拉西林他唑巴坦”后患儿全身出现散发分布皮疹，予以抗过敏治疗后皮疹逐渐消退，仍反复发热，热型同前，复查血常规+CRP(8.27)：WBC 8.98×109/L，N 5.29×109/L,PLT 234×109/L,Hb 125g/L，CRP 73.68mg/L。血沉：23.5mm/h。遂收入我科治疗。入院查体：WT 20kg，神志清，精神好。周身无显著皮疹，卡斑不红。球结膜无充血。咽红，扁桃体Ⅱ°肿大，心肺腹检查未见明显异常体征。手足无硬肿，病理征未引出。心脏超声：左、右冠状动脉主干近端内径分别为0.21cm、0.28cm，与主动脉根部内径比值分别为0.14、0.19，三尖瓣返流(轻微)，心包积液(微量)，提示右冠脉较恢复期明显扩张。降钙素原：0.16ng/mL，铁蛋白147.50ng/mL，IL-6 21.3pg/mL、IFN-γ 26.9pg/mL。腹部超声显示肝稍大。生化、凝血未见明显异常，考虑不典型川崎病。入院后先后给予人免疫丙种球蛋白40g(共2g/kg)静脉输注及阿司匹林(200mg tid)口服治疗，患儿体温恢复正常2d。后患儿再次出现发热，血常规+CRP：WBC 16.84×109/L，N 10.95×109/L，PLT 360×109/L,HB 153g/L，CRP 9.55mg/L，查体未发现阳性体征，再次给予人免疫丙种球蛋白40g(2g/kg)治疗后患儿体温降至正常。体温正常3d后(9.4)复查血常规+CRP：WBC 27.65×109/L，N 16.78×109/L，PLT 528×109/L,Hb 86g/L，MCV 78fL，CRP 5.06mg/L，血红蛋白显著下降，当日再次复查血常规示WBC 20.75×109/L，N 12.14 ×109/L，Hb 78g/L，MCV 79.9fL，网织红细胞百分比3.5%。患儿无明显乏力、胸闷等不适，查体见贫血貌，精神可，心肺腹检查未见明显异常。当日夜间患儿发热，无皮疹、眼结膜充血、口唇发红等表现，口服退热药体温正常后未再反复。复查心脏超声示左、右冠状动脉主干近端内径分别为0.22cm、0.25cm，与主动脉根部内径比值分别为0.15、0.17，右冠状动脉扩张(轻度)。嘱完善骨髓等检测明确贫血原因，家属拒绝。4d后复查血常规(9.8)：WBC 8.05×109/L，N 2.73 ×109/L,Hb 79g/L，MCV 88.5fL,CRP 1.99mg/L。患儿一般情况可，无其他不适，病情好转出院。出院后12d复查血红蛋白升至113g/L，出院1月后复查心脏超声示冠状动脉无扩张。

2 文献复习

检索2000年1月1日-2020年12月31日共20年的国外文献，以“kawasaki disease(川崎病)”“Haemolytic anemia(溶血性贫血)”“immunoglobulin(免疫丙种球蛋白)”为关键词在pubmed检索。纳入标准：1)川崎病应用丙种球蛋白后发生的溶血性贫血病例报告文献；2)具有较详细的川崎病发生溶血性贫血的临床信息。排除标准：1)其他疾病应用丙种球蛋白后发生的溶血性贫血；2)川崎病患儿应用丙种球蛋白之前已经发生了溶血性贫血。

符合检索条件的外文文献8篇，共32例。男20例,女12例(62.5% vs 37.5%)。年龄分布在2月～16岁，<3岁7例(21.9%)，3～6岁22例(68.8%)，≥6岁3例(9.4%)。A型血16例(50%)，AB型血7例(22%)，B型血6例(19%)，O型血1例(3%)。25例患儿(78%)应用了4g/kg IVIG，5例患儿(16%)应用了2g/kg IVIG，应用了约1g/kg IVIG及3g/kg IVIG的患儿各1例，各占3%。发生溶血时间静脉应用丙种球蛋白后未超过4d。用IVIG前后血红蛋白差值在12～68g/L。有22例(69%)网织红细胞百分比增多，仅有4例(12.5%)网织红细胞减少。30例患儿(94%)DAT为阳性。有23例(72%)需要接受输血或激素治疗，预后好。仅有1例3月小婴儿因并发巨噬细胞活化综合征而死亡[2]。

3 讨论

川崎病是一种主要见于婴幼儿的急性系统性血管炎[3]，在发达国家已取代风湿热，成为小儿后天获得性心脏病的首要病因[4]。典型的川崎病依据第5版日本川崎病诊断指南(2002年)[5]可诊断。此例患儿首次病程符合典型川崎病表现。但是第二次病程表现不典型。根据2017年美国心脏协会制定的不完全川崎病诊断流程[6]，患儿只有“皮疹”1条诊断标准，未达到要求的2～3条诊断标准，且血沉未超过40mm/h，故根据该流程，诊断不完全川崎病的条件不足。根据2020年日本循环学会科学委员会修订发表的《川崎病诊断指南第6次修订版》[7]，日本新版指南基于主要临床特征数目(表1)[7-8]和是否存在冠状动脉异常，对实验室检查中血沉、CRP等无硬性要求。不完全川崎病(iKD)可考虑以下情况：1)符合3或4项临床特征，未发现冠状动脉扩张，但具有“其它有意义临床特征”中的某些特征，排除其它疾病，诊断为iKD。“其它有意义临床特征”包括病程早期肝转氨酶升高、婴儿尿沉渣中白细胞增多、恢复期血小板增多、BNP或NT-proBNP升高、超声心动图示二尖瓣反流或心包积液、胆囊肿大(胆囊积液)、低白蛋白血症或低钠血症。2)符合3项临床特征，超声心动图显示冠状动脉异常，排除其它发热性疾病，诊断为iKD；3)只有1或2项主要临床特征，排除其它诊断，也可考虑iKD。故患儿第二次病程，虽然只有发热、一过性皮疹2条主要临床表现，结合患儿既往“川崎病”病史，以及已经恢复正常的冠脉再次出现扩张伴三尖瓣返流(轻微)、心包积液(微量)，排除其它发热和引起冠脉扩张的因素，诊断不完全川崎病。给予IVIG治疗后，复查心超，扩张的冠脉较前缩小，提示治疗有效，再次验证川崎病诊断。

表1 川崎病主要临床特征

川崎病标准治疗方案是IVIG 2g/kg联合阿司匹林30～50mg/kg口服治疗。如发生耐药，则可考虑给予第2剂IVIG 2g/kg。患儿第二次入院后分2次给予第1剂IVIG 40g(2g/kg)，体温正常2d后再次出现发热，复查血常规白细胞升高，血红蛋白正常，且无感染症状，考虑川崎病耐药，故给予第2剂IVIG 40g(2g/kg)，总共4g/kg，随后体温恢复正常，3d后复查血常规示白细胞显著升高，血红蛋白下降，复查排除实验室误差，且患儿贫血程度与川崎病病程不一致；患儿血小板、网织红细胞百分比较前升高，血液病可能性小；患儿夜间发热，需警惕巨噬细胞活化综合征，查体患儿无肝脾肿大，血小板无下降，复查肝功、凝血指标正常，复查心脏彩超较前好转，冠脉无进行性扩张，故川崎病合并巨噬细胞活化综合征不支持；患儿发热呈一过性，与细菌感染的热型不符，且患儿CRP不高，查体未见明显异常体征，故感染所致发热可能性小。追问病史，患儿近日尿色偏深，血红蛋白短期内显著下降，网织红细胞百分比增高，患儿无鼻出血、牙龈出血等症状，排除上述因素后考虑应用IVIG后所致溶血性贫血可能性大。而裂解的红细胞可作为致热源导致体温升高，白细胞升高可能因应激反应所致。

溶血性贫血是一种罕见的IVIG后出现的不良反应。2009年，加拿大IVIG溶血药物安全监制小组制定了“IVIG诱导溶血”的标准，在免疫丙种球蛋白治疗10d内减少至少1g/dL的血红蛋白，DAT阳性及满足以下至少2条标准：网织红细胞计数增加,乳酸脱氢酶(LDH)和间接胆红素水平增高,结合珠蛋白水平降低,血红蛋白尿,血液中血红蛋白增多，明显的球形红细胞增多,排除其他引起贫血的原因[9]。根据此标准，本例应用IVIG后4d复查血常规发现贫血，并较应用第2剂IVIG前的血红蛋白下降了3.9g/dL，伴网织红细胞计数增加及尿色加深，DAT虽未检测，但排除其它原因引起的贫血如川崎病和川崎病合并巨噬细胞活化综合征，考虑IVIG引起溶血性贫血可能性大。

虽然加拿大IVIG溶血药物安全监制小组制定的溶血标准包含网织红细胞计数增加，但此次文献检索发现，少数应用IVIG后溶血的患儿网织红细胞计数是减少的[10-11]。目前机制不明确，可能是受到病毒抑制[11],因为病毒感染可以先于或与川崎病同时发生；也可能是自身抗体诱导的骨髓中红细胞前体凋亡的结果[10]。

此次文献检索结果示，发生免疫性溶血的患儿几乎为非O型血，大部分患儿(78%)在大剂量(4g/kg)IVIG后发生。Anh等[12]研究同样显示川崎病患者在单次注射IVIG后溶血性贫血的发生率约0.06%～16%，而在第二次IVIG输注治疗川崎病患者中高达44%。

目前川崎病患儿IVIG治疗后发生溶血的具体机制仍不清楚。可能与IVIG制剂中所含的抗A效价比抗B效价高，而红细胞表面含有更多的A抗原，导致发生免疫反应性溶血。2～4岁儿童A型和B型血型抗原水平已接近成人水平，此年龄段易和含有较多抗A成分的IVIG制剂反应发生溶血[13]。另有研究显示应用IVIG后发生溶血可能通过其中含有的血凝素引起溶血，或通过IgG络合物激活补体通路而导致溶血的红细胞增多[14]。

另一项研究发现[15]，在2006年至2013年接受IVIG治疗的581名川崎病患儿中，共发生33例丙球后溶血(溶血标准为血红蛋白下降2g/dl)。作者认为在引进新型丙种球蛋白后患儿溶血发生率升高，考虑到该制剂含有相对较高的抗A和抗B抗体，导致非O型血患儿发生溶血性贫血，而O型血患儿无一例溶血性贫血。尤其在应用第二剂丙种球蛋白后因为累积效应使溶血性贫血的发生率增加。另一方面，患者细胞结合的抗A或抗B抗体，属于IgG2抗体，FCGRIIa(CD32a)是巨噬细胞上主要的IgG受体，能够识别IgG2从而导致FCGRIIa依赖的清除。川崎病本质是炎症因子的瀑布连锁反应，大量促炎细胞因子招募更多的巨噬细胞，相应的FcgRIIa依赖吞噬红细胞的效应增强，加重溶血反应。由此可见，炎症反应也是IVIG后发生溶血的必要条件。过度的炎症反应，比如川崎病继发巨噬细胞溶血综合征也是IVIG溶血的危险因素[16]。目前IVIG制剂的抗A和抗B效价为1∶64[17]，对于川崎病这类炎症水平较高的患者，较低的IVIG抗体效价是否更安全，需要今后更深入的研究。

肥胖是川崎病IVIG后溶血的另一危险因素。Anh等[12]对562例川崎病患儿用IVIG治疗，30例接受第二剂IVIG治疗耐药川崎病患儿中有2例发生溶血，532例接受单剂IVIG的川崎病患儿中亦有2例发生溶血，此4例患儿均为肥胖儿。无论在单次或是两次应用IVIG后，肥胖儿比非肥胖川崎病患儿发生溶血的概率大，因为血清免疫球蛋白水平是基于理想或调整体重而不是实际体重的剂量。

综上，川崎病应用IVIG发生溶血性贫血的高危因素：非O型血、大剂量IVIG(包括二次输注)、肥胖、自身过度的炎症反应等。回顾本例可能存在以下因素：1)患儿，3岁8个月，此年龄段幼儿红细胞表面抗原水平接近成人水平，易发生免疫性溶血。2)患儿系非典型、耐药型川崎病，2次输注丙种球蛋白共4g/kg。3)患儿BMI为18.59kg/m2，参照WHO 2006年儿童生长参考曲线[18]及2018年意大利儿科学会制定的关于儿童肥胖的共识[19]，该患儿属于超重。4)患儿合并冠状动脉扩张，既往研究显示T细胞异常活化是导致血管免疫损伤的始动环节和关键步骤[20]。外周血T细胞及巨噬细胞异常活化，释放大量炎性介质和细胞因子，破坏血管内皮屏障。相对于未发生冠脉扩张的川崎病患儿，冠脉扩张的患儿存在更高水平的自身炎症反应。

本例经回顾性分析诊断溶血性贫血，客观证据方面比如动态监测生化常规、coombs实验及骨髓穿刺等检查有一定欠缺。在今后诊治川崎病患儿时，动态监测各项血细胞计数很有必要，尤其对于大量应用IVIG川崎病患儿。川崎病患儿本身可发生与年龄相对应的正细胞正色素性贫血，所以在应用IVIG后要注意比较前后的血红蛋白下降幅度，如果超过1g/dL要高度警惕溶血的可能，同时需要注意贫血与川崎病病程的相关性，与巨噬细胞活化综合征等疾病相鉴别。治疗方面，根据患儿精神反应、动态检测的实验室指标(血常规、血沉、铁蛋白等)决定是否进行干预。当血红蛋白在轻中度贫血范围，短期无进行性下降，患儿精神反应好，可观察随访。当血红蛋白下降至重度贫血范围，患儿精神反应欠佳，可给予激素或输血治疗。本病预后较好。

利益冲突：所有作者均申明不存在利益冲突。