多成分复合型小细胞肺癌伴皮肤转移1 例并文献复习

于立科，范晓燕，康林，陈晓博，陈碧薇，李庆霞#

1华北理工大学研究生学院，河北 唐山 063000

2河北省人民医院肿瘤四科，石家庄 050000

3河北北方学院研究生学院，河北 张家口 075000

肺癌是发病率和病死率最高的恶性肿瘤之一，其中15%～20%为小细胞肺癌。复合型小细胞肺癌是指在确诊肺癌的患者中，其病理组织的病理成分包含小细胞成分与非小细胞成分，占小细胞肺癌的2%～23%。而肺癌患者皮肤转移的概率为1%～12%，发病率较低，临床少见。此类患者通常临床治疗效果不明显，预后较差。2017 年8 月河北省人民医院收治1 例多成分复合型小细胞肺癌患者，治疗期间出现小细胞成分的皮肤转移，导致疾病进展（progressive disease，PD）。本文旨在分析总结病例，为今后该类患者的诊治提供借鉴。

1 病历资料

患者女，59 岁，主因胸闷、气短半月余于2017 年8 月3 日首次入院。查胸部CT 示：右肺上叶后段不规则形软组织密度影，大小约为24 mm×14 mm×16 mm，伴纵隔多发肿大淋巴结。2017 年8月9 日行支气管镜活检结合免疫组织化学染色诊断为小细胞癌（图1A）。给予卡铂+依托泊苷方案化疗1 个周期后，2017 年9 月8 日查胸部CT 示：右肺上叶后段结节，较前减小，大小约为10 mm×8 mm×10 mm，纵隔内稍肿大淋巴结。2017 年9 月15 日行胸腔镜下右肺占位切除术。术后病理示：①（右肺上叶）复合型小细胞癌（40%小细胞癌+50%大细胞癌+10%腺癌）。免疫组织化学染色：CKpan（小细胞癌+，大细胞癌±，腺癌+++）；甲状腺转录因子-1（thyriod transcription factor-1，TTF-1）（小细胞癌++，大细胞癌+，腺癌-）；突触素（synapsin，Syn）（小细胞癌++，大细胞癌++，腺癌-）；嗜铬粒蛋白A（chromogranin A，CgA）（小细胞癌±，大细胞癌+，腺癌-）；CD56（小细胞癌+++，大细胞癌+++，腺癌-）；细胞角蛋白7（cytokeratin 7，CK7）（腺癌+，小细胞癌-，大细胞癌-）；Ki-67（小细胞癌70%，大细胞癌60%，腺癌20%）。特殊染色：阿尔辛蓝/高碘酸-雪夫（Alcian-blue/periodic acid-Schiff，AB/PAS）（小细胞癌-，大细胞癌-，腺癌+）。②支气管断端未见癌。③区域淋巴结见肿瘤转移14/29（图1B）。术后于2017 年10 月19 日、2017 年11 月26 日先后行洛铂+多西他赛、紫杉醇脂质体+洛铂方案全身化疗。2018 年1 月9 日、2018 年3 月28 日因患者一般情况较差改为口服依托泊苷单药化疗。2018 年3 月28 日查胸部CT 示：前上纵隔肿大淋巴结较前增大，考虑病情进展。进一步行局部放疗，前上纵隔肿物：60 Gy/28 f。2018 年6 月4 日、2018 年7 月2 日提示病情平稳，于2018 年7 月4 日、2018 年7 月26 日、2018 年8 月21 日、2018 年9 月11日行紫杉醇脂质体（180 mg，第1 天）+顺铂（30 mg，第1～3 天）化疗。2018 年10 月15 日，患者右侧胸腹壁出现6 枚大小不一结节，为红色硬结，质硬，触痛，无破溃，且呈进行性增大，右侧胸壁最大结节约2.0 cm×2.0 cm。胸腹部CT 提示纵隔内多发肿大淋巴结，食管上段右侧旁病变较前次CT（2018年7 月2 日）增大，局部突入气管后壁。2018 年10月17 日行腹壁结节切除活检，术后病理：（腹壁结节）结合免疫组织化学染色考虑为小细胞癌。免疫组织化学染色：CgA（+），Syn（+），CD56（+），蛋白 质 基 因 产 物9.5（protein gene product 9.5，PGP9.5）（+），CK（弱+），TTF-1（+），Ki-67（大于90%+）（图1C）。考虑病情进展，分别于2018 年10月24 日、2018 年11 月15 日、2018 年12 月6 日、2019年1 月3 日行4 个周期依托泊苷+奈达铂（依托泊苷0.1 g，第1～4 天；奈达铂30 mg，第1～3 天）21 天方案化疗。期间于2018 年10 月16 日、2019 年1 月1 日查胸部CT 提示纵隔病变部位相对平稳，且胸腹壁转移结节较前缩小。2019 年2月11 日，患者再次入院，期间出现多浆膜腔积液、心包积液、肺部感染、发热、呼吸循环功能衰竭，患者家属拒绝行进一步治疗，自动出院。

图1 多成分复合型小细胞肺癌伴皮肤转移患者病理图（免疫组织化学染色，×400）

2 讨论

复合型小细胞肺癌是指在确诊肺癌的患者中，其病理组织的病理成分包含小细胞成分与非小细胞成分，占小细胞肺癌的2%～23%。在一项对150 例复合型小细胞肺癌患者数据分析中，混合有3 种病理成分的复合型小细胞肺癌患者约占总人数的5%。复合型小细胞肺癌患者的临床特征与小细胞肺癌相似，常见于中老年伴有长期吸烟史的男性，超过80%的小细胞肺癌患者吸烟指数≥400，这与小细胞肺癌主要致病因素基本一致。而本文报道的患者为无吸烟史女性，临床发生率也较低。

皮肤转移癌是原发于皮肤以外的恶性肿瘤细胞在皮肤上生长，一般好发于胸部、腹部、背部等与原发癌靠近的部位。皮肤转移可反映原发肿瘤的进展状态，出现皮肤转移时常提示疾病已进入晚期。

查阅既往文献，复合型小细胞肺癌的生物学特性与小细胞肺癌生物学特性相似，而其中非小细胞肺癌成分的生物学特性很少表达或不表达。Toyokawa 等分析，复合型小细胞肺癌中小细胞成分和非小细胞成分中具有较为相似的免疫表型和基因表型，它们都普遍具有非小细胞肺癌中不常见的突触素和CD56阳性表达以及22q13染色体缺失。

因此考虑复合型小细胞肺癌皮肤转移的病理成分为小细胞型的原因，除了与小细胞肺癌的分化程度低、恶性程度高、侵袭性强、易产生继发性耐药等特点之外，还可能与其中非小细胞肺癌成分的生物学特性很少表达或不表达、与小细胞成分有较为相似的免疫表型和基因表型相关。

皮肤转移结节通常早期发展较为迅速，但病理明确后，针对病理类型进行积极治疗后皮肤转移部位缓解比较明显。肺癌皮肤转移可行手术、放疗、局部注射化疗及冷冻等局部治疗方式，但是通常发生皮肤转移后提示患者已进入晚期。转移部位较多患者若行手术切除易造成多处皮肤破损及迁延不愈，因此，多以全身治疗为主。本例患者经过3 个周期化疗后胸前壁最大转移结节由1.8 cm缩至1.0 cm，其他转移结节均较之前明显缩小。

目前临床共识及相关指南中，复合型小细胞肺癌的治疗选择一般参照小细胞肺癌，并未对其进行更加详细分类说明。有相关文献提示，紫杉醇+卡铂/顺铂或紫杉醇+卡铂/顺铂+依托泊苷方案的化疗可能对其效果更好。因此，对于此类患者需制订更为个体化的治疗方案，治疗期间应进行更为全面及密切的病情监测和评估，警惕皮肤转移发生，改善其预后。