慢性鼻窦炎患者功能性鼻窦内镜手术后糖皮质激素经鼻腔脉冲雾化与口服给药效果比较

刘文，韩淼淼，苏文莲，刘永亮，王丹，孙士平，李勇

1 山东第一医科大学附属淄博市中心医院耳鼻咽喉头颈外科，山东淄博255036；2 山东第一医科大学附属淄博市中心医院康复医学科；3 浙江大学医学院附属杭州市第一人民医院耳鼻咽喉头颈外科

慢性鼻窦炎是病程超过12 周的鼻窦慢性炎症性疾病，在我国发病率约为8%［1］。功能性鼻窦内镜手术（FESS）是近年来新兴的治疗慢性鼻窦炎的微创手术，而如何在术后减轻术腔黏膜水肿反应，促进术后创面黏膜功能快速且良好转归是当前研究的热点［2］。国内外指南推荐使用糖皮质激素作为慢性鼻窦炎术后常规用药，全身糖皮质激素的使用疗效确切，但由于其对下丘脑—垂体—肾上腺轴具有抑制作用，相关不良反应比较常见［3］。近年来，临床上越来越多地使用类固醇经鼻腔雾化代替传统的口服激素疗法。糖皮质激素经鼻腔雾化的微小颗粒可形成脉冲气流，增加药物沉积并延长停留时间，提高激素的使用效率［4］。本研究观察了糖皮质激素经鼻腔脉冲雾化与口服给药在慢性鼻窦炎患者FESS 后的疗效及安全性，以期为激素经鼻腔脉冲雾化给药的临床应用提供更多依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料 经山东第一医科大学附属淄博市中心医院伦理委员会批准，选取我院2019年12月—2020年10月收治的慢性鼻窦炎患者。纳入标准：①符合《2018年慢性鼻窦炎诊断和治疗指南》［6］中的诊断标准；②年龄18～65 岁，病程至少3 个月；③有FESS 指征；④既往无FESS 史；⑤签署知情同意书。排除标准：①合并手术禁忌证；②对本研究药物过敏；③围手术期不能配合定期随访；④合并急慢性感染性疾病。共收集符合上述标准的患者45例，按照随机数字表法分为口服组22例、雾化组23例。口服组男14 例、女8 例，年龄（35.68 ± 10.51）岁；雾化组男14 例、女8 例，年龄（41.26 ± 12.37）岁。两组性别、年龄均具有可比性。

1.2 手术及糖皮质激素给药方法 所有患者由同一专业医师团队在全麻下行FESS，包括充分去除鼻腔鼻窦病变，并开放所有鼻窦（上颌窦、前组及后组筛窦、额窦和蝶窦），同时保留正常黏膜，术中均未使用鼻窦可降解药物支架。术后双侧鼻腔行纳吸棉填塞，2 周内使用复方麻黄碱滴鼻剂后用洗鼻壶冲洗鼻腔，3 次/d；布地奈德鼻喷雾剂（雷诺考特，64 μg/喷）喷鼻，2 次/d，1 揿/侧，总吸入量为128 μg/d；晨起口服甲泼尼龙片（美卓乐，4 mg/片）8 mg，1 次/d。术后2 周，清理鼻道内可吸收填塞材料。雾化组经双侧鼻腔脉冲雾化吸入用布地奈德混悬液（普米克令舒，每支0.5 mg/mL），2 次/d，0.5 支/侧，总吸入量为1 mg/d。对照组每日晨起6：00 空腹口服甲泼尼龙片0.5 mg/（kg·d）。两组疗程均为2周。

1.3 疗效及安全性评价方法 两组术后2、4、8、12周于我院门诊进行随访，单盲法评价鼻塞、流涕、头痛及嗅觉减退4种鼻部症状，4项评分之和即为鼻炎总症状评分（TNSS）；行鼻内镜检查，并进行Lund-Kennedy 评分［6-7］，从鼻道息肉情况、黏膜水肿情况、有无分泌物、疤痕及结痂5 个维度进行评分。两组均在治疗前（术后2 周）及治疗2 周后（术后4 周）抽取空腹、静息状态时的肘静脉血，测定血清糖皮质激素水平，并在随访时报告治疗后发生的不良事件。

1.4 统计学方法 采用SPSS22.0 统计软件。计量资料以±s s表示，组间及组内比较行独立样本t检验；计数资料以例或百分率表示，组间比较行χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组各时点TNSS、Lund-Kennedy 评分比较两组TNSS、Lund-Kennedy 评分均随时间推移降低；除雾化组术后4 周的Lund-Kennedy 评分外，两组各时点TNSS、Lund-Kennedy 评分与同组前一时点比较差异均有统计学意义（P均＜0.05）。雾化组术后4周TNSS、Lund-Kennedy 评 分高 于 口服 组（P均＜0.05），两组其余时点TNSS、Lund-Kennedy 评分比较差异均无统计学意义（P均＞0.05）。见表1。

表1 两组各时点TNSS、Lund-Kennedy评分比较（分，± s）

表1 两组各时点TNSS、Lund-Kennedy评分比较（分，± s）

注：与同组前一时点比较，*P＜0.05；与口服组同一时点比较，#P＜0.05。

组别口服组术后2周术后4周术后8周术后12周雾化组术后2周术后4周术后8周术后12周n 22 23 TNSS 25.01 ± 6.07 9.22 ± 3.80*3.56 ± 0.98*2.50 ± 1.09*26.34 ± 4.54 12.56 ± 2.54*#4.38 ± 1.40*2.47 ± 1.03*Lund-Kennedy评分5.27 ± 1.24 4.09 ± 1.60*1.94 ± 0.73*1.55 ± 0.62*5.43 ± 1.23 5.01 ± 1.67#2.00 ± 0.71*1.71 ± 1.00*

2.2 两组治疗前后血清糖皮质激素水平比较 口服组与雾化组治疗前血清糖皮质激素水平分别为（17.12 ± 2.80）、（16.84 ± 3.25）μg/dL，治疗2 周后血清糖皮质激素水平分别为（6.70 ± 2.93）、（15.01 ± 3.39）μg/dL；口服组治疗2 周后血清糖皮质激素水平均低于同组治疗前及雾化组治疗2 周后（P均＜0.05），雾化组治疗前及治疗2 周后血清糖皮质激素水平比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.3 两组不良反应发生率比较 口服组治疗后胃部不适1 例、血压升高1 例，不良反应发生率为9.09%；雾化组随访期间未发生不良反应，不良反应发生率为0；两组不良反应发生率比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨论

FESS 后80% 以上患者的术腔会产生水肿、囊泡、肉芽增生，并与上皮化黏膜呈竞争性生长，导致窦口和术腔部分甚至完全阻塞，影响手术疗效，因而术后及时规范术腔用药对术腔黏膜良性转归至关重要［5］。2020 年欧洲鼻窦炎鼻息肉诊疗指南（EPOS）提出，糖皮质激素具有显著的抗炎、抗水肿和免疫抑制作用，故临床上将糖皮质激素鼻部或全身应用作为FESS后患者治疗首选；且对于术后反复囊泡或疗效不佳者，EPOS 推荐短疗程周期性给药［6］。术后口服糖皮质激素虽然疗效显著，然而长期使用可能影响糖代谢、血脂代谢和下丘脑—垂体—肾上腺轴的功能［7］。糖皮质激素经鼻腔雾化虽然安全性得到了广泛认可，然而有研究显示，普通鼻腔雾化装置所释放的药物经鼻瓣区过滤，大部分沉积于鼻腔的前三分之一，无法有效输送鼻冲洗溶液进入窦口鼻道复合体处和鼻旁窦中，所以疗效较差［8］。如何将疗效及安全性更好地结合起来，成为了FESS后治疗研究的重点。

MÖLLER 等［9］研究发现，使用鼻腔脉冲雾化器可显著提高激素的使用效率。将麻黄碱制剂收缩鼻甲黏膜后，保持低头位，将鼻腔脉冲雾化器的橄榄头塞入一侧鼻孔，对侧的鼻孔用示指按住，在进行鼻腔雾化时嘱患者持续性且均匀的发“开”音以关闭鼻咽腔。雾化吸入机可将布地奈德混悬液细化为直径5～10 μm 的气雾颗粒，鼻腔雾化器间歇性输送振荡脉冲气流，以使其鼻窦腔内的负压低于其鼻腔内的压力，促使将细微颗粒激素混悬液沉积于窦口鼻道复合体及窦腔处，高达8%的雾化气溶胶可沉积在鼻窦内，增强鼻窦通气且停留时间较普通鼻喷延长3～4 倍［10-12］。临床发现，加强药物沉积对提高鼻黏膜吸收效果具有重要意义。本研究结果显示，虽然雾化组近期疗效略逊于口服组，但通过鼻窦脉冲雾化结合定期随访和术腔清洁可有效促进鼻腔黏膜转归，雾化组的远期疗效与口服组基本一致。

本研究还比较了糖皮质激素经鼻腔脉冲雾化与口服给药的安全性。研究显示，大剂量长疗程使用激素可导致全身性不良反应，如骨质疏松、水电解质紊乱、感染扩散以及下丘脑—垂体—肾上腺轴抑制［13］。全身血液循环中的外源性糖皮质激素水平升高，可能通过负反馈作用抑制下丘脑和垂体释放促皮质素释放激素和促肾上腺皮质激素，继而抑制内源性糖皮质激素的产生，出现继发性肾上腺皮质功能减退症［14］。本研究监测了两组治疗前后的晨起血清糖皮质激素水平变化，结果显示口服组在给药2周后出现了血清糖皮质激素水平的明显下降，而雾化组在鼻腔脉冲雾化治疗2周后血浆糖皮质激素水平较前相比虽有轻微下降，但无统计学意义。口服组有2 例报告不良反应，雾化吸入组未报告不良反应。上述结果提示，糖皮质激素经鼻腔脉冲雾化给药的安全性优于口服给药。由上可见，相较于口服糖皮质激素，短疗程脉冲雾化给药在FESS后的近期疗效略差，远期疗效与口服给药基本一致，可有效缓解FESS 后患者鼻部症状，且安全性更佳，临床可作为FESS后的治疗选择。