腹腔镜与开腹手术治疗T4期结肠癌安全性及远期疗效比较的Meta分析

康大鹏，马嘉阳，刘莹涛，李文星

(山西医科大学第二医院普通外科，山西 太原，030001)

在全球范围内，结直肠癌是第三大常见的恶性肿瘤[1]。结直肠癌在中国也成为第四大常见的恶性肿瘤、第五大常见的癌症死因[2]。在现有的结直肠癌外科手术中，腹腔镜手术发展迅速，应用广泛。许多随机对照研究都描述了腹腔镜手术治疗结直肠癌的优点，如术后康复快、痛苦少、住院时间短[3-6]。然而，对于局部晚期T4期结肠癌，腹腔镜手术治疗的安全性及临床疗效尚存有争议，因为T4期病变意味着多脏器切除与手术切缘镜检阳性的风险增加[7]。本研究旨在通过系统的Meta分析探讨腹腔镜切除术治疗T4期结肠癌的安全性与临床疗效，期望能为临床决策提供循证医学证据与指导。

1 资料与方法

1.1 文献纳入与排除标准

1.1.1 研究类型 国内外发表的关于比较腹腔镜或开腹手术治疗T4结肠癌的随机对照研究、非随机对照研究、病例对照研究、队列研究等。

1.1.2 研究对象 行腹腔镜或开腹手术的T4结肠癌患者。不限国籍、种族、年龄、性别等。

1.1.3 干预措施 腹腔镜组行腹腔镜结肠癌切除术，开腹组行开腹结肠癌切除术。

1.1.4 结局指标 手术时间、术中出血量、术后住院时间、术后30 d内并发症发生率、R0切除率、淋巴结获取数量、局部复发率及术后3年总体生存率、3年无病生存率、5年总体生存率、5年无病生存率。

1.1.5 排除标准 (1)无开腹手术作为对照；(2)包含结肠与直肠切除的联合结果；(3)文献综述、病例报道、评论、专家意见报告等；(4)重复文献；(5)无法获取全文；(6)原文数据不全且无法向作者索取。

1.2 文献检索策略 以中文检索词“结肠癌”“结肠肿瘤”“腹腔镜手术”“T4”，英文检索词“Colonic Neoplasms”“Laparoscopy”“T4”及其自由词组合的方式检索中国知网、万方、PubMed、Embase、The Cochrane Library发表于2021年1月7日以前的中、英文文献。

1.3 文献质量评价 随机对照研究选用改良的Jadad评分[8]，非随机对照研究选用ROBINS-I评分[9]。由康大鹏、马嘉阳分别独立地对文献质量进行评分，如遇分歧，则与刘莹涛、李文星讨论决定。本研究将高偏倚风险及以下的文献纳入分析，剔除极高偏倚风险文献。

1.4 文献筛选与资料提取 文献筛选与数据提取由康大鹏、马嘉阳分别独立地按照纳入与排除标准进行，并交叉核对，有争议的数据与李文星讨论确定。提取参数包括3部分：一是纳入研究的基本特征相关参数，包括病例数、性别比、年龄、肿瘤分期、ASA分级、BMI等；二是手术短期结果，包括手术时间、术中出血量、术后住院时间、术后30 d内并发症发生率；三是长期肿瘤学结果，包括R0切除率、淋巴结获取数量、局部复发率、术后3年总体生存率、术后3年无病生存率、术后5年总体生存率、术后5年无病生存率。

1.5 统计学处理 此次Meta分析的数据及效应量合并均使用Cochrane提供的Review Manager 5.4软件进行分析。对于术后30 d内并发症发生率、R0切除率、局部复发率、术后3年总体生存率、术后3年无病生存率、术后5年总体生存率、术后5年无病生存率按二分类变量运算，采用比值比(odds ratio，OR)及95%可信区间(confidence interval，CI)表示；对于手术时间、术中出血量、术后住院时间、淋巴结获取数量按连续性变量运算，采用标准均数差(standardized mean difference，SMD)或加权均数差(weighted mean difference，WMD)作为系统评价指标，并用95%CI表达。对纳入的文献进行异质性检验，如果I2≤50%，则提示纳入研究的同质性较好，采用固定效应模型；如果I2>50%，则认为纳入研究间存在异质性，采用随机效应模型。采用逐篇剔除的方法对异质性来源进行敏感性分析。采用漏斗图法(Review Manager 5.4)进行发表偏倚的检验。当文献数据未报道标准差时，则根据Hozo 估算法近似估计标准差。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 文献检索结果及纳入文献的基本特征 根据检索策略检索中、英文数据库(截止日期为2021年1月7日)共得到699篇文献。严格按照纳入与排除标准，最终纳入21篇文献[10-30]，均为回顾性病例对照研究，发表时间2013～2021年共4 705例患者，其中腹腔镜组2 540例，开腹组2 165例。文献筛选流程见图1、表1，其中多中心研究5篇[11,12,15,20,27]。

表1 纳入文献的基本特征

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入文献的质量评价 纳入的21篇均为非随机对照试验，根据ROBINS-I进行文献质量评价，其中2篇为高偏倚风险，13篇为中等偏倚风险，6篇低偏倚风险，无极高偏倚风险文献(表2)。6篇低偏倚风险文献[10,15-16,18,22,27]均采用1∶1倾向性评分匹配来平衡两组间基线资料的差异。

表2 纳入文献的质量评估结果

2.3 Meta分析结果

2.3.1 手术时间 12项研究[10,12,14,17,19,21-22,24,26,28-30]对手术时间进行了比较，各研究间异质性较大(I2=81%)，采用随机效应模型，结果显示WMD=17.88，95%CI(5.73，30.02)，P=0.004，腹腔镜组手术时间长于开腹组。见图2。

图2 腹腔镜组与开腹组手术时间比较的Meta分析

2.3.2 术中出血量 13项研究[10,12-14,17,19,21-22,24,26,28-30]对术中出血量进行了比较，各研究间异质性较大(I2=59%)，采用随机效应模型，结果显示WMD=-62.15，95%CI(-76.64，-47.66)，P<0.00001，表明腹腔镜组术中出血量少于开腹组，见图3。

图3 腹腔镜组与开腹组术中出血量比较的Meta分析

2.3.3 术后住院时间 10项研究[10,13-14,19,21-22,24,27,29-30]对术后住院时间进行了比较，各研究间异质性较大(I2=72%)，采用随机效应模型，结果显示WMD=-2.66，95%CI(-3.65，-1.67)，P<0.00001，表明腹腔镜组术后住院时间短于开腹组。见图4。

图4 腹腔镜组与开腹组术后住院时间比较的Meta分析

2.3.4 术后30 d内并发症发生率 10项研究[11-12,14,17-18,21-22,26,29-30]对术后30 d内并发症发生率进行了比较，各研究间异质性较小(I2=0)，采用固定效应模型，结果显示OR=0.52，95%CI(0.41，0.67)，P<0.00001，表明腹腔镜组术后30 d内并发症发生率低于开腹组。见图5。

图5 腹腔镜组与开腹组术后30 d内并发症发生率比较的Meta分析

2.3.5 R0切除率 16项研究[10-12,14,16-23,25,27-29]对R0切除率进行了比较，各研究间异质性较小(I2=0)，采用固定效应模型，结果显示OR=1.31，95%CI(0.91，1.88)，P=0.15，表明两组R0切除率差异无统计学意义。见图6。

图6 腹腔镜组与开腹组R0切除率比较的Meta分析

2.3.6 淋巴结清扫数量 5项研究[22,26,28-30]对淋巴结清扫数量进行了比较，各研究间异质性较小(I2=47%)，采用固定效应模型，结果显示OR=-0.83，95%CI(-2.37，0.72)，P=0.29，表明两组淋巴结清扫数量差异无统计学意义。见图7。

图7 腹腔镜组与开腹组淋巴结清扫数量比较的Meta分析结果

2.3.7 局部复发率 4项研究[10,16,25-26]对局部复发率进行了比较，各研究间异质性较小(I2=0)，采用固定效应模型，结果显示OR=1.25，95%CI(0.62，2.53)，P=0.53，表明两组局部复发率差异无统计学意义，见图8。

图8 腹腔镜组与开腹组局部复发率比较的Meta分析

2.3.8 术后3年总体生存率 6项研究[10-12,17,22,28]对术后3年总体生存率进行了比较，各研究间异质性较小(I2=0)，采用固定效应模型，结果显示OR=1.24，95%CI(0.93，1.66)，P=0.14，表明两组术后3年总体生存率差异无统计学意义。见图9。

图9 腹腔镜组与开腹组术后3年总体生存率比较的Meta分析

2.3.9 术后3年无病生存率 4项研究[11-12,17,28]对术后3年无病生存率进行了比较，各研究间异质性较小(I2=26%)，采用固定效应模型，结果显示OR=1.14，95%CI(0.86，1.53)，P=0.36，表明两组术后3年总体生存率差异无统计学意义。见图10。

图10 术后3年无病生存率比较的Meta分析

2.3.10 术后5年总体生存率 10项研究[10,12,15-18,22-23,26,30]对术后5年总体生存率进行了比较，各研究间异质性较小(I2=0)，采用固定效应模型，结果显示OR=1.20，95%CI(0.97，1.48)，P=0.10，表明两组术后5年总体生存率差异无统计学意义。见图11。

图11 术后5年总体生存率比较的Meta分析

2.3.11 术后5年无病生存率 7项研究[12,15,17-18,23,26,30]对术后5年无病生存率进行了比较，各研究间异质性较小(I2=36%)，采用固定效应模型，结果显示OR=1.32，95%CI(1.04,1.67)，P=0.02，表明腹腔镜组术后5年无病生存率较开腹组高。见图12。

图12 术后5年无病生存率比较的Meta分析

2.4 发表偏倚评估 通过绘制漏斗图来评价纳入文献数大于10篇的结局指标是否存在发表偏倚。结果显示，手术时间、术中出血量、R0切除率漏斗图散点基本对称分布，提示无明显的发表偏倚存在(图13～图15)。

图13 手术时间漏斗图 图14 术中出血量漏斗图

图15 R0切除率漏斗图

3 讨 论

腹腔镜手术在结直肠癌治疗中已得到广泛应用，而且还在继续发展，一些大型的前瞻性随机对照试验已确定其可减少术后疼痛，加快胃肠道恢复，并且可在不影响肿瘤预后的情况下缩短住院时间[4,31-33]。然而对于局部晚期T4期结肠癌患者，腹腔镜手术被认为是具有挑战性与高要求的，其中转率高，肿瘤清除率低，手术效果差[7]。目前国内、国际指南[34-37]并不推荐使用腹腔镜手术，腹腔镜切除术在治疗T4结肠癌方面仍存在争议。因此，我们收集了比较腹腔镜与开腹手术切除T4结肠癌的研究，以进行Meta分析，评估两种术式的短期与长期肿瘤学结果。

本研究结果显示，腹腔镜组手术时间长于开腹组，手术时间的异质性较大(I2=81%且P<0.00001)，进行敏感性分析后，剔除文献[19,22]，异质性降低(I2=46%且P=0.05)，I2值与效应尺度未发生明显变化(WMD=17.44，95%CI(8.05，26.84)，P=0.0003)，表明研究结果稳健。究其原因，首先，这可能与腹腔镜手术技术的复杂性，外科医生的技术水平与个人经验，不同国家、地区的手术操作流程不同有很大关系，腹腔镜手术的成功受患者、肿瘤及术者等因素的影响。患者或肿瘤因素包括原发肿瘤相关症状、腹腔粘连、内脏肥胖、合并症等[38]。如果评估手术困难，术者往往会放弃腹腔镜手术而中转开腹；其次，两篇文献[19,22]采用1∶1倾向性评分匹配平衡两组间基线资料的差异，文献质量相对较高，且两篇文献均来自中国的单中心研究，导致文章存在一定的异质性。

本研究结果还显示，腹腔镜组出血少于开腹组。这可能与腹腔镜下手术视野清晰显示并放大、利于更精细的解剖与止血有关。术中出血量的异质性较大(I2=59%且P=0.004)，进行敏感性分析后，剔除文献[26]，异质性降低(I2=32%且P=0.14)，Meta分析后的结果未发生明显变化(WMD=-56.81，95%CI(-67.13，-46.48)，P<0.00001)，表明研究结果稳健。

本研究结果显示，腹腔镜组术后住院时间短于开腹组。术后住院时间异质性较大(I2=72%且P=0.0002)，进行敏感性分析后，剔除文献[22]，异质性降低(I2=42%且P=0.09)，Meta分析结果未发生明显变化(WMD=-2.99，95%CI(-3.91，-2.08)，P<0.00001)，仔细分析发现，该文献共172例病例，均未发生严重并发症，术后短时间保守治疗后均好转出院。

此外，本研究结果显示，腹腔镜组较开腹手术具有降低术后30 d内并发症发生率的趋势(OR=0.52)，显示出较好的疗效优势。Lehnert等[39]报道了T4结肠癌与直肠癌扩大切除术后局部复发率为11%，5年总体生存率为51%。有研究表明，T4直肠癌的总生存期由残留肿瘤决定，接受R1或R2切除的患者无一人存活5年[40]。本研究结果显示，两组R0切除率、清扫淋巴结数量、局部复发率差异均无统计学意义，提示了腹腔镜技术的安全性。

对于术后远期效果，研究显示，腹腔镜组术后5年无病生存率较高(OR=1.32)，但两组术后3年总体生存率、3年无病生存率、5年总体生存率差异无统计学意义。这些结果表明，腹腔镜手术治疗T4结肠癌的肿瘤学结果是可以接受的。

本Meta分析纳入的研究仍存在以下局限性：(1)纳入的21篇文献均为回顾性研究，仅5篇多中心研究，存在发表偏倚；(2)在T4的定义方面,评估的患者群体不同(cT4与pT4、T4a与T4b)，研究之间可能存在显著的异质性；(3)在实际的临床工作中，确诊为pT4结肠癌的患者，手术方式是根据术前CT或MRI成像的结果确定的，可能存在选择受试者偏倚；(4)部分纳入研究[14,19,24]的部分参数未提供标准差，是通过Hozo算法近似估计标准差，这可能存在结局测量偏倚；(5)Wang等[19]的研究中部分患者接受过新辅助治疗，这可能影响结肠癌术前分期的准确率[41-42]。

综上所述，本研究结果显示T4结肠癌腹腔镜手术后的短期与肿瘤学结果与开腹手术具有可比性，表明该入路在手术上是安全的，在肿瘤学上也是可以接受的。与开放手术相比，具有创伤小、术后并发症少、康复快等优点。本研究为局部晚期肿瘤的微创切除提供了可用证据，可以认为，腹腔镜结肠癌根治术治疗T4结肠癌具有良好的安全性，能提供更快的术后康复，并不会增加术后并发症发生率，也不会对长期肿瘤学结局产生不利影响，腹腔镜技术不能被认为是T4结肠癌的绝对禁忌证。虽然随机对照研究是进一步研究的理想选择，但可行性较低，因此，未来需要更多设计良好的多中心前瞻性队列研究进一步验证并更新这一分析结果。