大剂量N-乙酰半胱氨酸辅助治疗慢性阻塞性肺疾病并肺间质纤维化的效果及其对肺功能、炎性因子指标及血管内皮生长因子的影响

胡晨阳，翟成凯，翟飞，韩飞，朱琳琳

（新乡市第一人民医院 呼吸与危重症科，河南 新乡 453000）

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是以气流受限为主要特征的慢性疾病［1］，发病原因可能是肺部对于香烟、有毒气体、有毒颗粒发生的慢性炎症有密切关系。慢性阻塞性肺疾病的病理损害主要在肺脏［2］，也会引发全身性病理损害，引发细支气管管壁炎症细胞浸润、水肿，进而导致肺泡、肺组织纤维化增生［3］。这种病变在临床上称为慢性阻塞性肺疾病并肺间质纤维化（PIF）。有研究表明［4］，COPD 并PIF 会进一步损害肺部通气和弥散功能，使得患者死亡率增加。罗红霉素是临床上治疗COPD 并PIF 的常用药物，罗红霉素是大环内酯类抗生素，可以抑制支气管内的细菌生长，降低支气管内阻塞引发的慢性肺部的炎症反应［5］。但单一的药物治疗会引发药物剂量需求增多，且治疗效果下降。N-乙酰半胱氨酸是祛痰药物，可以改善大量痰阻塞引发的呼吸性疾病临床症状［6］。本文旨在研究罗红霉素联合大剂量N-乙酰半胱氨酸对慢性阻塞性肺疾病并肺间质纤维化患者的治疗效果、肺功能、炎性因子指标及血管内皮生长因子（VEGF）的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取新乡市第一人民医院2018 年1 月至2020年6 月期间COPD 合并PIF 患者109 例，均符合慢性阻塞性肺疾病诊断标准［7］。纳入标准：①胸部CT 检测符合肺间质纤维化；②胸部X 线检查呈弥漫点状；③经医院伦理委员会批准，且患者签订知情书。排除标准：①患有高血压；②因工作环境或职业导致的肺间质纤维化；③对治疗药物过敏。采用抛硬币的方式将患者分为两组，对照组 54 例，男 33 例（61.11%），女 21 例（38.89%）；年龄18～62 岁，平均（56.39±2.14）岁，平均病程（4.23±1.36）年，吸烟史30 例；观察组55 例，男35 例（63.64%），女20 例（36.36%）；年龄20～70 岁，平均（57.11±2.15）岁，平均病程（4.26±1.34）年，吸烟史32 例。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

两组均进行常规的戒烟、给予糖皮质激素常规治疗。对照组在常规治疗的基础上接受罗红霉素口服治疗（天津和治药业有限公司，批号H20093841）150 mg/次，2 次/d；观察组在对照组罗红霉素的基础上接受N-乙酰半胱氨酸冲服治疗（广东百澳药业有限公司，批号H20030732）600 mg/次，3 次/d。两组均连续治疗两个月。

1.3 观察指标

①临床疗效：以日均咳嗽小于10 次为治疗显著有效，以日均咳嗽次数10～20 次为治疗效果有效，以日均咳嗽次数大于20 次为治疗效果无效；②肺功能：比较两组患者治疗前后第1 秒用力呼气容积占预计值百分比（FEV1%）、肺活量占预计值百分比（VC%）、单位肺泡容积的一氧化碳弥散量占预计值百分比（DLCO/VA%）；③炎性因子：采取患者治疗前后静脉血检测血清肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素-6（IL-6）、血清转化生长因子β（TGF-β）水平、血管内皮生长因子（VEGF）水平；④不良反应：记录研究过程中的不良反应。

1.4 统计学方法

采用SPSS 21.0 软件进行统计学分析，计量资料以均数±标准差（）表示，采用t检验；计数资料用百分率（%），采用χ2检验。以P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较

对照组显著有效20 例，有效23 例，无效11例，治疗总有效率79.63%；观察组显著有效23例，有效29 例，无效3 例，治疗总有效率94.55%，差异有统计学意义（χ2=5.4153,P=0.0200）。

2.2 两组肺功能指标比较

两组治疗后FEV1%、VC%、DLCO/VA%水平均有提升，且观察组提升更明显，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

表1 两组肺功能指标比较（）

表1 两组肺功能指标比较（）

注：†与同组治疗前比较，P<0.05。

2.3 两组炎性因子比较

两组治疗后TNF-α、IL-6、TGF-β、VEGF 水平均下降，且观察组下降更明显，差异有统计学意义（P<0.05），见表2。

表2 两组炎性因子比较（,ng/L）

注：†与同组治疗前比较，P<0.05。

2.4 两组不良反应比较

对照组便秘2 例，心悸2 例，呕吐2 例，不良反应发生率11.11%；对照组便秘1 例，心悸3例，呕吐1 例，不良反应发生率9.09%，差异无统计学意义（χ2=0.1226,P=0.7263）。

3 讨论

随着慢性阻塞性肺疾病病情的延长，易引发患者肺部组织细胞的沉积，沉积的基质会造成肺泡的损坏，因而引发肺间质纤维化和呼吸衰竭等并发症，严重危害患者的生命健康［8］。罗红霉素作为抗生素，可以抑制气道内的细菌生长，降低气道内炎症因子的产生，有效缓解气道内的炎症反应；可以调节肺内氧化和抗氧化水平的平衡，修复肺部组织的损坏，进而改善肺部功能［9］。观察临床疗效结果，在罗红霉素治疗后，可以控制部分患者的咳嗽症状，提示罗红霉素对治疗慢性阻塞性肺疾病并肺间质纤维化患者有效。对比观察组结果，临床治疗效果显著高于对照组，提示大剂量N-乙酰半胱氨酸联合罗红霉素对治疗COPD 并PIF 患者显著有效，N-乙酰半胱氨酸是一种黏液溶解剂［10］，可以分解、溶解痰液，减少痰液对气道的阻塞，有效疏通气道，促进COPD 并PIF 患者呼吸通畅；通过对气道细胞的保护和抗氧化作用，减少炎症细胞的产生和浸润，有效抑制淋巴细胞和嗜酸性细胞的增值和扩散，缓解炎症细胞侵害COPD 并PIF 患者的肺部。

肺功能检查是判断气流受限的主要客观指标［11］，对比观察组结果，FEV1%、VC%、DLCO/VA%水平在大剂量N-乙酰半胱氨酸联合罗红霉素治疗后显著升高，说明这种联合用药治疗的方式对COPD并PIF 患者的肺功能恢复更有效。罗红霉素联合大剂量N-乙酰半胱氨酸通过抑制中性粒细胞的聚集，控制氧自由基的产生，进而减缓氧化酶的释放，有效降低自由基、氧化酶对气道正常细胞的损坏，保护气道正常细胞生长，增强气道平滑肌松弛，降低气道阻力恢复COPD 并PIF 患者的呼吸顺畅；通过抗氧化能力，清除气道自由基并干扰自由基作用于气道细胞，使得正常肺泡的生长，降低气道的炎症反应，减缓气道分泌黏液，控制气道的细胞凝集造成气道堵塞，有效增加COPD并PIF 患者的肺活量和肺泡通气量。

炎症因子代表气道内部的炎症水平［12］，IL-6是促炎因子，促进肿瘤增值和分化，TNF-α 是种肿瘤坏死因子，增多会导致肝坏死或神经细胞坏死，加重慢性阻塞性肺疾病患者病情。TGF-β 在慢性肺疾病中会促进气道平滑肌细胞的增值，成纤维细胞的增值促进向肌成纤维化细胞发展，VEGF的增多代表肺气肿发生风险的增高［13］，导致肺泡结构被氧化，引发肺间质纤维化。在观察组治疗后，发现TNF-α、IL-6、TGF-β、VEGF 显著下降，提示罗红霉素联合大剂量N-乙酰半胱氨酸可以抑制COPD 并PIF 患者气道内皮的氧化反应，降低对正常肺泡的损坏。观察组治疗方法通过抗氧化力，减缓气道内皮发生炎症反应，缓解对气道正常肺泡的氧化，抑制肺气肿的产生；通过对气道内细菌的抑制，降低炎症因子的产生，抑制炎症因子进入气道内皮细胞，有效缓解慢性阻塞性肺疾病并肺间质纤维化患者的炎症介质的产生，削弱对肺泡结构的侵害，减缓慢性阻塞性肺疾病患者的肺间质纤维化的加重，降低肺气肿的产生。

两组的不良反应结果比较不具有统计学意义，提示观察组治疗方法具有较高的药物安全性。本实验研究结果与同类实验结果一致［14］。本研究只是针对大剂量N-乙酰半胱氨酸治疗进行讨论，未对中小剂量进行研究分析，存在局限性，还需后期大量研究实验证明。

综上所述，大剂量N-乙酰半胱氨酸辅助治疗慢性阻塞性肺疾病并肺间质纤维化患者有明显的临床疗效，辅助COPD 并PIF 患者肺功能的快速恢复，降低患者气道内炎症因子、炎症细胞对正常肺泡的损害，大显著减缓肺气肿的出现的概率，且具有较高的药物安全性，临床上可以推广使用。