肝动脉插管化疗栓塞联合索拉非尼对肝细胞癌患者血清低氧诱导因子、血管内皮生长因子水平的影响

薛凌飞，齐肖飞

（三门峡市中心医院1.肿瘤内科；2.介入科，河南 三门峡 472000）

肝细胞癌（hepatocellular carcinoma,HCC）是一种具有预后差、发生率高等特点的消化系统肿瘤疾病［1］，患者多会出现肝区疼痛及相关消化系统症状等问题，大部分患者的生存周期较短，治疗不当其病死风险极高［2］。鉴于此，针对HCC患者，本院目前以肝动脉插管化疗栓塞（transcatheter hepatic arterial chemoembolization,TACE）联合索拉非尼疗法进行治疗，可有效抑制患者肿瘤细胞的异常增殖，促进其远处脏器组织转移，减低其相关肿瘤细胞因子水平［3］，较单纯TACE更具有临床意义。为知悉HCC 患者应用TACE 联合索拉非尼的切实效用，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 基础资料

选定河南省三门峡市中心医院于2017 年4 月至2019 年8 月收诊的HCC 患者62 例，以便利取样法区别其为研究组和对照组各31 例。研究组患者男14 例，女17 例；年龄23～76 岁，平均（59.41±9.15）岁；疾病分型：2 例弥漫型、17 例结节型、12 例巨块型。对照组患者男13 例，女18 例；年龄25～77 岁，平均（59.63±9.08）岁；疾病分型：2 例弥漫型、19 例结节型、10 例巨块型。两组患者以上资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 诊断标准

参照《2018 年美国肝病学会肝细胞癌治疗指南》［4］：①肝组织或肝外组织病理检查发现癌细胞，甲胎蛋白（alpha fetoprotein,AFP）>400 μg/L；②存在腹壁静脉曲张、血管痣、蜘蛛痣、肝掌等肝硬化体征；③合并腹水、黄疸、消瘦、乏力、纳差、腹胀、肝痛等高危因素者。

1.3 纳入排除标准

纳入标准：①62 例患者均由伦理委员会审核通过，且已完成知情同意书的签署流程；②具备一定读写能力；③预计生存期>12 周。

排除标准：①存在人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus,HIV）感染史或心脏病史者；②哺乳期、妊娠期者；③严重机体感染或免疫系统疾病者。

1.4 脱落与剔除标准

①主动撤回知情同意书；②无法有效配合或拒绝配合完成随访；③治疗期间出现严重不良事件者。

1.5 方法

对照组采用TACE 治疗方法：辅助应用seldinger 技术，待肝动脉造影完成，对患者的供血动脉、肿瘤大小、肿瘤数目、病灶性质等情况进行明确，再于患者肿瘤供血动脉处置入微导管，期间行阿霉素、氟尿嘧啶类等化疗药物输注处理，随后采用明胶海绵颗粒实施有效动脉栓塞。

研究组采用TACE 联合索拉非尼治疗方法：上述基础上术后第三天予以索拉菲尼（生产厂家：Bayerpharma AG；批准文号：H20130137）口服治疗，2 次/d，单次400 mg。持续治疗至患者出现毒副作用或无法临床受益。

1.6 观察指标

评测分析两组HCC 患者的AFP、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）、低氧诱导因子（hypoxia-inducible factor,HIF-1）、客观有效率、临床获益率、不良事件情况、一年生存率。以酶联免疫吸附测定（enzyme linked immunosorbent assay,ELISA）法以及武汉博士德生物工程公司提供的试剂盒完成AFP 水平、VEGF水平、HIF-1 水平的测定。不良事件包括高血压、口腔炎、腹泻、乏力、手足皮肤反应。

1.7 疗效标准

参照RECIST 标准［5］，具体如下：疾病进展（progressive disease,PD），肿瘤病灶长径有一定增加或缩小；疾病稳定（stable disease,SD），肿瘤病灶长径缩小幅度在20%～50% 间；部分缓解（partial response,PR），肿瘤病灶长径缩小幅度>50%；完全缓解（complete response,CR），肿瘤病灶组织消失。客观有效率=PR+CR；临床获益率=SD+PR+CR。

1.8 统计学方法

采用SPSS 20.0 软件处理数据。计量资料以均数±标准差（）表示，用t检验；计数资料以百分率（%）表示，用χ2检验。P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组HCC 患者血清细胞因子水平比较

两组诊疗前的AFP 水平、VEGF 水平、HIF-1水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）；研究组HCC 患者诊疗后的AFP 水平、VEGF 水平、HIF-1水平均低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

表1 两组HCC 患者血气细胞因子水平比较（n=31,）

表1 两组HCC 患者血气细胞因子水平比较（n=31,）

注：†与对照组诊疗后比较，P<0.05。

2.2 两组HCC 患者疗效变化比较

研究组的客观有效率、临床获益率均高于对照组，差异有统计学意义（χ2=10.146、0.001,P=4.292、0.038）。见表2。

表2 两组HCC 患者疗效变化比较 ［n=31,n(%)］

2.3 两组HCC 患者不良事件发生率比较

研究组HCC 患者高血压、口腔炎、腹泻、乏力、手足皮肤反应等不良事件的发生率与对照组比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表3。

表3 两组HCC 患者的不良事件情况比较 ［n=31,n(%)］

2.4 两组HCC 患者生存状况比较

研究组HCC 患者的一年生存率为70.97%（22/31）、对照组为45.16%（14/31），研究组高于对照组，差异有统计学意义（χ2=4.239,P=0.039）。

3 讨论

HCC 病因主要与糖尿病、肥胖、吸烟、黄曲霉毒素暴露、丙型肝炎病毒感染、慢性乙型肝炎、表观遗传改变等因素有关［6］，由于HCC 的早期症状较为隐匿，多数患者确诊时已进展至中晚期，一旦诊疗不当易致使其生存期缩短。临床常通过TACE 术辅治HCC 患者，该方法可缩小患者的肿瘤，促使患者的肿瘤坏死或缺血，但受耐药、肿瘤新生等因素影响［7］，单一治疗下无法对肿瘤病灶进行完全消除，其中没有包膜、体积偏大的肿瘤病灶尤甚，故其整体疗效相对欠佳。这与HCC是一种具有复发率高、转移范围广、生长速度快、恶性程度高等特点的肿瘤疾病有关，其血管相对丰富，血液充足供应下会对肿瘤的浸润转移、生长代谢产生相应影响。如本文结果所示，仅应用TACE 治疗的31 例HCC 患者，其客观有效率、临床获益率、一年生存率均不如实施联合治疗的患者。

索拉非尼是一种能够通过良好的靶向作用对HCC 患者肿瘤细胞增殖进行阻断的多激酶抑制剂［8］，可对其肿瘤细胞生成进行间接抑制，耐受性较佳，不会导致患者不良事件增多。另外，索拉非尼亦是一种能够通过抑制酪氨酸激酶受体活性（与肿瘤发生、发展相关）的方式对肿瘤新生血管生成进行阻断的多靶点抗肿瘤药物，能够有效防止患者肿瘤侧支血管的形成［9］。而该药物联合TACE 后能够互为补充，强化HCC 患者的TACE 疗效，减少肿瘤的转移与复发，抑制患者的血管再生，同时对患者的相关肿瘤因子水平进行控制［10］。VEGF 是一种与肿瘤组织生长、远处脏器转移、侵袭周围正常组织等存在紧密联系的血管组织生成因子，主要由肿瘤细胞进行分泌，能够抑制肿瘤细胞凋亡［11］，促使细胞外基质降解；而HIF-1 则是一种可于新生血管形成期间中发挥关键作用的蛋白调节因子［12］，具有良好的转录活性功能，能够调节、控制转录水平。上述两种指标水平均能够对HCC 患者的肿瘤组织远处转移、浸润等情况进行反映［13］，水平越高说明患者肿瘤病灶长径改善状况越差［14］。本研究结果中，应用TACE 联合索拉非尼的31 例HCC 患者，其VEGF水平、HIF-1 水平均低于单纯应用TACE 的患者。结果证实HCC 患者应用联合疗法能够明显缓解其病情，减轻其肿瘤症状，这与刘岗［15］等的学术结论基本相同。此外，除去针对HCC 患者的疗效水平外，联合索拉非尼后的不良事件较少，这也能表明其用药安全性较佳，临床可放心使用。

综上所述，HCC 患者以TACE 联合索拉非尼进行治疗，有助于延长患者的生存期、提升疗效水平，应用价值较高。