丁苯酞软胶囊治疗缺血性脑卒中患者的疗效及对侧支循环血流、神经功能的影响

刘相城 付宏 刘春柏 张爽 胡姣月 赵增霞 罗翰 符鹏程

缺血性脑卒中(cerebral ischemic stroke,CIS)是脑血管疾病中发生率、致残率和致死率较高的病症,随着老年化社会加剧,CIS 发病率逐年升高,约占脑血管疾病的70%左右［1］。CIS 发病后患者体内会产生大量自由基,导致神经损伤、脑细胞破坏和脑水肿,若脑血流阻断时间过长可导致患者不可逆脑损伤,甚至坏死,早期重建梗死区血液循环对促进患者神经功能恢复有重要作用。脑侧支循环是指动脉极为狭小或脑血供不足时,通过其他侧支或新形成的血管吻合将血液输送至缺血区域,让缺血组织获得灌注代偿,缩小梗死面积,挽救脑细胞,因此建立侧支循环血流在脑缺血疾病中的重要性不言而喻。丁苯酞软胶囊属于人工合成的消旋体,可改善CIS 患者神经细胞损伤和局部脑缺血症状,提高临床疗效,该药物也被纳入临床指导用药范畴。本研究从治疗效果、侧支循环血流及神经功能方面探讨丁苯酞软胶囊对CIS 患者的影响,并报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2017 年3 月～2020 年4 月本院收治的125 例CIS 患者。纳入标准：①CIS 诊断标准参考《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》［2］,经颅脑CT 或磁共振测定后确诊者；②发病后48 h 内入院治疗,均为首发患者；可出现一时性肢体麻木无力、头昏等短暂性缺血症状。排除标准：①病程≥30 d；②合并精神疾病、肝肾功能严重障碍、出血性倾向性疾病；③大面积脑梗死、基底节区腔隙性脑梗死、CT检查发现出血灶；④合并颅内动脉瘤或动静脉畸形瘤,对阿司匹林、丁苯酞等药物过敏的患者。将其随机分为参照组(62 例)和研究组(63 例)。参照组中男41 例,女21 例；年龄42～72 岁,平均年龄(57.27±5.09)岁；发病至入院时间5～24 h,平均发病至入院时间(13.27±3.58)h；梗死灶体积4～8 cm2,平均梗死灶体积(5.68±1.46)cm2。研究组男43 例,女20 例；年龄43～74 岁,平均年龄(57.30±5.57)岁；发病至入院时间5～24 h,平均发病至入院时间(12.84±3.72)h；梗死灶体积4～9 cm2,平均梗死灶体积(5.65±1.54)cm2。两组患者的一般资料比较,差异无统计学意义(P＞0.05),具有可比性。所有患者家属均签署知情同意书,经医学伦理委员会批准通过。

1.2 治疗方法 两组患者入院后均立即采取抗血小板、脑保护、降脂、中成药活血化瘀等对症支持治疗。当患者血压≥200/110 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)时,使用降压治疗；而患者NIHSS 评分≤3 分为轻型脑卒中,则使用 “双抗治疗”,即阿司匹林肠溶片(拜耳医药保健有限公司,国药准字J20171021,规格：100 mg/片,100 mg/d,q.d.)联合氯吡格雷(深圳信立泰药业股份有限公司,国药准字H20000542,规格：25 mg/片,75 mg/d,q.d.),连用21 d。参照组采取阿司匹林肠溶片+阿托伐他汀(辉瑞制药有限公司,国药准字 H20051407,规格：10 mg/片)+血栓通注射液(内蒙古康源药业有限公司,国药准字Z15020018,规格：5.0 ml/支)治疗。阿司匹林肠溶片口服3 片/次,q.d.；阿托伐他汀口服1 片/次,q.d.；血栓通注射液20 ml溶入250 ml 氯化钠注射液(辰欣药业股份有限公司,国药准字H37022336,规格：250 ml∶2.25 g)中静脉输注,q.d.。研究组在参照组基础上增加丁苯酞软胶囊(石药集团恩必普药业有限公司,国药准字H20050299,规格：100 mg/片)进行治疗,口服2 片/次,t.i.d.。两组研究对象的治疗周期2 周为1 个疗程,共需治疗3 个疗程。

1.3 观察指标及判定标准 随访3 个月,观察比较两组NIHSS 评分及临床疗效,侧支循环血流情况(侧支循环开放支数、平均血流速度、血流分级)。①神经功能以NIHSS 评定,共12 个项目：意识水平指令、凝视、视野、面瘫、意识水平、意识水平提问、肢体运动、共济失调、感觉、语言、构音障碍、忽视。根据严重程度情况进行评分,理论总分42 分,反向评分,分值越低表示神经功能越好。②侧支循环血流循环情况。采用经颅多普勒超声检查系统测定患者ACA、MCA、PCA、VA、BA 的平均血流速度,并进行对比分析。记录侧支循环支数及侧支循环分级,以磁共振扫描仪观察患者是否出现前后交通动脉、眼动脉、前后软脑膜吻合支或新生血管。以改良美国介入和治疗神经放射学会/介入放射学会侧支血管分级系统(ASTIN/SIR)标准评定侧支循环分级［3］：缺血区域无侧支循环血管为0 级；存在缓慢侧支循环血流但部分区域无持续血流通过为Ⅰ级；存在较快速度侧支循环血流于缺血灶四周,局部维持无侧支血流,仅有局部血流流通的缺血灶为Ⅱ级；在静脉晚期,存在全面但慢速血流流通的可见缺血区为Ⅲ级；存在全面且快速的侧支循环血流反向灌注供给整体血管区域的为Ⅳ级。与治疗前相比等级提升≥2 级为改善。③临床疗效分为显效、有效、无效3 个等级。治疗后患者可生活自理,NIHSS评分降低91%～100%,肢体功能障碍、认知障碍、偏瘫、肢体麻木无力等症状消失,语言功能正常,为显效；治疗后症状和体征消失,语言功能正常,NIHSS 评分降低50%～90%,为有效；治疗后症状、体征、语言功能无明显改善,NIHSS 评分降低幅度＜50%,为无效。总有效率=显效率+有效率。

1.4 统计学方法 采用SPSS20.0 统计学软件对数据进行处理。计量资料以均数±标准差(±s)表示,采用t检验；计数资料以率(%)表示,采用χ2检验。P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组NIHSS 评分及临床疗效比较 研究组患者的NIHSS 评分(3.08±1.92)分低于参照组的(5.29±2.56)分,差异具有统计学意义(t=5.466,P=0.000＜0.05)。研究组患者的总有效率96.83%高于参照组的83.87%,差异具有统计学意义(P＜0.05)。见表1。

表1 两组临床疗效比较［n(%)］

2.2 两组侧支循环血流情况比较 研究组侧支循环开放支数(3.31±0.87)支多于参照组的(2.47±1.07)支,差异具有统计学意义(t=4.819,P=0.000＜0.05)。研究组ACA、MCA、PCA 平均血流速度均高于参照组,差异具有统计学意义(P＜0.05)；两组VA、BA 平均血流速度比较差异无统计学意义(P＞0.05)。见表2。研究组侧支循环血流分级改善率84.13%高于参照组的43.55%,差异具有统计学意义(P＜0.05)。见表3。

表2 两组侧支循环平均血流速度比较(±s,cm/s)

表2 两组侧支循环平均血流速度比较(±s,cm/s)

注：与参照组比较,aP＜0.05

表3 两组侧支循环血流分级比较［n(%)］

3 讨论

CIS 病灶由中央梗死区和周围经侧支循环供血的半暗带区构成,临床研究发现［4］若血流量下降程度小,梗死灶周围缺血半暗带区脑组织损伤程度可减轻,存在恢复的可能。且病灶缺血半暗带区的转归对患者预后有直接影响,CIS患者脑供血血管有不同程度的狭窄,因此机体侧支循环血流速度异常,尽早恢复血流灌注,改善侧支循环血流供应情况是治疗CIS 的关键措施。以往临床多将静脉溶栓治疗作为恢复脑血流灌注的主要疗法,但流行病学调查发现［5］,仅有5%的患者可顺利接受静脉溶栓治疗,这与溶栓治疗存在时间窗等多方面的严格限制有关,导致效果受限。

阿司匹林和氯吡格雷是常见的治疗CIS 药物。其功能效用主要是抗血小板堆积、缓解血液高凝状态、推进血液流动、及时灌注脑组织的作用,但其改善患者神经功能效果不佳［6］。在常规抗血小板治疗和调节血脂基础上联合丁苯酞软胶囊治疗,可改善局部脑缺血区域侧支循环,进一步缩小缺血区域梗死面积,缓解颅内水肿症状,改善神经细胞能量代谢,有利于减轻神经功能缺损,改良预后。丁苯酞软胶囊是从芹菜籽中提取的消旋体,其异构体DL-3-N-正丁基苯酞可通过多靶点作用机制保护脑组织免受缺氧缺血损伤。本次研究结果显示,研究组患者的NIHSS 评分(3.08±1.92)分低于参照组的(5.29±2.56)分,差异具有统计学意义(t=5.466,P=0.000＜0.05)。研究组患者的总有效率96.83%高于参照组的83.87%,差异具有统计学意义(P＜0.05)。其主要与丁苯酞软胶囊下调线粒体细胞色素和谷氨酸分泌,及减少花生四烯酸含量有关［7］,进而有助于下调脑缺血后神经细胞凋亡,减轻神经细胞受损,提升临床疗效。此外,研究组侧支循环开放支数(3.31±0.87)支多于参照组的(2.47±1.07)支,差异具有统计学意义(t=4.819,P=0.000＜0.05)。研究组ACA、MCA、PCA 平均血流速度均高于参照组,差异具有统计学意义(P＜0.05)；两组VA、BA 平均血流速度对比差异无统计学意义(P＞0.05)。治疗组侧支循环血流分级改善率84.13%高于参照组的43.55%,差异具有统计学意义(P＜0.05)。提示丁苯酞软胶囊治疗后患者脑血管血流速度明显增快,分析原因为：①ACA、MCA、PCA 等血管平均直径为2～4 mm［8］,可通过增加前列环素和一氧化氮水平增加脑微动脉管径实现血流速度改变。丁苯酞用药后可促进三级侧支形成；这功能作用源自于其可通过遏制血小板源性生长因子,进而抑制血管平滑肌细胞增殖、上调血管内皮生长因子蛋白及其转录因子表达、缓解血管壁重构和上调碱性成纤维生长因子蛋白及其转录因子表达等。②活性成分DL-3-N-正丁基苯酞有助于重构脑缺血区血液微循环,改善能量代谢,随着神经功能的提升和侧支循环开放,颅内侧支循环数量、分级和血流速度得以提升。

综上所述,丁苯酞软胶囊能促进CIS 患者侧支循环开放,提高侧支循环血流速度和分级,显著改善神经功能缺损症状,疗效显著,值得应用。