2型糖尿病患者血清Apelin-36水平变化

王楠楠 时艺珊 王晓蕾

近年来,糖尿病已经成为威胁人类健康的全球性重大卫生问题［1］。2019 年全球成人糖尿病患者约达到4.63 亿,预计2045 年糖尿病患者总人数超过6.29 亿。2 型糖尿病以胰岛素抵抗为主,伴胰岛素分泌不足为特征。胰岛素抵抗是指胰岛素作用的靶器官对胰岛素作用的敏感性下降。摄食过多,尤其脂肪过多,体力活动不足易导致肥胖及胰岛素敏感性降低。肥胖是2 型糖尿病的独立危险因素,可以加重胰岛素抵抗程度［2］。脂肪组织分泌多种脂肪因子,通过旁分泌、自分泌、内分泌等方式介导机体各个系统之间的代谢平衡［3］。近年来研究发现Apelin-36 是一种新的脂肪因子,受胰岛素的调控,同时抑制高糖刺激下的胰岛素分泌,推测其可能与肥胖、胰岛素抵抗相关,并参与糖尿病及其慢性并发症的发生、发展。本研究通过2 型糖尿病患者血清Apelin-36 水平变化,了解其与肥胖、胰岛素抵抗、2 型糖尿病的关系,进一步探讨糖脂代谢紊乱的病理生理机制,旨在为2 型糖尿病临床诊断和生物学治疗提供新靶点。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2018 年9 月～2019 年12 月沈阳医学院附属第二医院内分泌病房以及体检中心患者102 例。年龄20～69 岁,男53 例、女49 例。根据1999 年WHO 糖尿病诊断标准：空腹血糖≥7.0 mmol/L；随机血糖≥11.1 mmol/L；口服葡萄糖耐量试验(OGTT)2 h 血糖≥11.1 mmol/L；上述3 点任何一点满足即可诊断糖尿病。根据2000 年亚太地区肥胖诊断标准：BMI≥25 kg/m2诊断肥胖症。54 例2 型糖尿病患者年龄30～69 岁,男28 例,女26 例。根据疾病类型分为2 型糖尿病肥胖组及2 型糖尿病正常体重组,各27 例。纳入标准：所有受试者受试前3 个月未接受胰岛素、调脂、减肥治疗。排除标准：继发性肥胖、1 型糖尿病、其他特殊类型糖尿病、妊娠妇女、急慢性感染、恶性肿瘤、风湿结缔组织病、肝肾疾病。选取同期体检健康者48 例,年龄20～62 岁,男25 例,女23 例,根据体质分为单纯肥胖组和正常对照组,各24 例。所有受试者排除糖尿病及家族史、高血压、慢性心肺疾病、肝肾疾病。

1.2 研究方法 所有受试者均询问病史和体检,测量身高、体重、WC、臀围、血压。标本采集隔夜空腹10 h 以上抽取静脉血,采用全自动生化分析仪测定FBG、TC、TC、HDL-C、LDL-C。另一份室温静置30 min,离心10 min,留取血清,放置-80℃超低温冰箱保存。化学发光免疫分析法测定FINS。酶联免疫吸附测定法(ELISA)测定Apelin-36,严格按照说明书操作。计算公式：BMI=体重/身高2。腰臀比=WC/臀围。HOMA-IR=FBG×FINS/22.5。

1.3 观察指标 分析比较四组受试者性别、年龄、WC、FBG、TC、TG、LDL-C、HDL-C、Apelin-36、HOMA-IR、FINS。并且分析Apelin-36 与HOMA-IR、FINS、WC、BMI、FBG、TC、TG、LDL-C 的相关性。

1.4 统计学方法 采用SPSS19.0 统计学软件处理数据。计量资料以均数±标准差(±s)表示,采用t检验；相关性采用Pearson 相关分析。P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 四组临床指标比较 2 型糖尿病肥胖组、2 型糖尿病正常体重组、单纯肥胖组的Apelin-36、HOMAIR、FINS、FBG、TC、TG、LDL-C、WC 值均高于正常对照组；且2 型糖尿病肥胖组Apelin-36、HOMA-IR均高于2 型糖尿病正常体重组和单纯肥胖组,2 型糖尿病肥胖组和2 型糖尿病正常体重组FINS 均低于单纯肥胖组,差异均具有统计学意义(P＜0.05)。见表1。

表1 四组临床指标比较(n,±s)

表1 四组临床指标比较(n,±s)

注：与2 型糖尿病肥胖组比较,aP＜0.05；与正常对照组比较,bP＜0.05；与单纯肥胖组比较,cP＜0.05

2.2 相关性分析 Apelin-36 与HOMA-IR、FINS、WC、BMI、FBG、TC、TG、LDL-C 均呈显著正相关(r=0.388、0.452、0.293、0.323、0.331、0.342、0.326、0.279,P＜0.05)。

3 讨论

1993 年,O'Dowd 等在人体组织中发现血管紧张素样G 蛋白偶联受体(APJ)。因先于配体Apelin 被发现而被称为“孤儿受体”。APJ 受体由380 个氨基酸组成,具有7 个跨膜结构域,与血管紧张素Ⅱ1 型受体具有高度同源性但不与血管紧张素结合。1998 年,Tatemoto 等在牛胃中提纯出一种能够与APJ 相匹配的蛋白,被命名为“Apelin”。Apelin 前体是由X 染色体编码的77 个氨基酸组成的多肽,其羧基末端富含精氨酸和赖氨酸残基,可水解生成不同长度的活性肽,包括Apelin-36,Apelin-17,Apelin-13 及Apelin-12 等多个亚型,不同亚型与APJ 受体的亲和力不同,两者结合后在细胞内有多个信号传导途径,参与机体多种生理、病理过程,有重要的研究价值。Apelin-36 是其中较为成熟的亚型,为近年来研究的热点［4］。

随着人们生活水平、饮食结构的改变,肥胖者越来越多。肥胖是代谢综合征的发病基础,不仅是引发糖尿病、高血压、动脉粥样硬化等代谢性疾病的独立危险因素,也与癌症等疾病密切相关。其中腹型肥胖的危害更大,腹型肥胖易损伤内脏,对糖脂代谢的影响也更加明显［2］。分析血清Apelin-36 水平,单纯肥胖组明显高于正常对照组；2 型糖尿病肥胖组明显高于2 型糖尿病正常体重组及单纯肥胖组；相关分析提示血清Apelin-36 水平与BMI 呈明显正相关(P＜0.05)。与既往研究一致［5］,说明肥胖确实可以引起血清Apelin-36 水平升高,2 型糖尿病可以导致肥胖患者的血清Apelin-36 水平进一步升高。根据WHO 腹型肥胖的诊断标准：男性WC≥90 cm 或腰臀比≥0.90,女性WC≥85 cm 或腰臀比≥0.85。本课题也对WC 进行了研究,相关分析提示血清Apelin-36 水平与WC 呈明显正相关,提示血清Apelin-36 水平的升高可能也与腹型肥胖相关。但其中机制尚未阐明。本研究将受试者分为四组进行比较,分别为2 型糖尿病肥胖组,2 型糖尿病正常体重组,单纯肥胖组以及正常对照组,相关分析提示血清Apelin-36 水平与FINS 呈明显正相关。但是,2 型糖尿病肥胖组的FINS 水平低于单纯肥胖组,而血清Apelin-36 水平明显升高,这一现象不能用高胰岛素血症解释。进一步分析HOMA-IR,发现2 型糖尿病肥胖组明显高于单纯肥胖组,相关分析也提示血清Apelin-36 水平与HOMA-IR 呈显著正相关(P＜0.05)。与魏丽等［5］研究一致。因此,推测血清Apelin-36 水平的进一步升高与胰岛素抵抗相关。另外既往研究［6］发现,用Apelin-36 静注小鼠可以抑制高血糖引起的胰岛素分泌,但不能抑制低剂量血糖引起的胰岛素量分泌。这点更直接说明Apelin-36 参与胰岛素抵抗过程。Apelin-36 可能通过细胞膜上的G 蛋白、腺苷活化蛋白激酶介导的信号通路及磷脂酰肌醇3 激酶、丝裂原活化蛋白激酶途径增加周围组织对葡萄糖的摄取并增加胰岛素敏感性,通过非胰岛素依赖途径降低血糖［4］。

综上所述,在2 型糖尿病、肥胖患者中血清Apelin-36 水平明显升高,与胰岛素抵抗、FINS、血糖、血脂成正相关。Apelin-36 是一种能改善胰岛素敏感性的有益脂肪因子,有望成为2 型糖尿病、肥胖等代谢性疾病及心血管疾病诊治的新靶点。对于Apelin-36的治疗作用,主要集中于动物实验研究,在人群中的治疗作用及风险仍需进一步明确和探讨。