乳腺浸润性导管癌不同分子分型及病理组织学分级间常规超声征像的差异

刘 克，刘 颖，屠英暄，刘 昕，王园园，李 昊

世界卫生组织国际癌症研究中心报告显示，乳腺癌是全球女性最高发的恶性肿瘤，同时也是女性癌症死亡的主要原因[1]。浸润性导管癌(invasive ductal carcinoma，IDC)是乳腺癌最常见的病理类型，约占总数的80%[2]。超声影像学检查作为乳腺疾病普及率最高的检查手段，能够根据肿瘤的生物学和组织学的不同特征，表现出特定的肿瘤影像学征像。本研究回顾性分析河北保定市第一中心医院2019-01至2020-01收治的241处浸润性导管癌的超声影像学资料，探讨乳腺浸润性导管癌不同分子分型及病理组织学分级间常规超声征像的差异，为临床诊断提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究纳入241处IDC病灶，患者年龄26～88岁，平均(54.8±12.6)岁。 参照2019版CSCO BC指南推荐分子分型方法共分为五组，其中HER-2阳性(HR阴性)型33处，HER-2阳性(HR阳性)型45处，三阴型36处，Luminal A型74处，Luminal B(HER-2阴性)型53处。依据病理组织学分级分为两组，中高分化组190处，低分化组51处。纳入标准：(1)女性患者；(2)术前行超声影像学检查且图像质量好；(3)术后病理诊断为IDC且行免疫组化分析；排除标准：(1)术前有放疗或化疗病史；(2)超声检查图像存储质量差。

1.2 检查方法 应用EPIQ7彩色多普勒超声诊断仪(美国PHILIPS公司)及频率8～12 MHz的高频线阵探头。嘱患者双侧手臂上抬外展，充分暴露双侧乳腺及腋窝区域，高频探头经体表直接检查，以乳头为中心，沿乳腺外上、外下、内下、内上象限全面连续性放射状检查，必要时加做平行移动扫描方式，避免遗漏检查区域，最后行乳头、乳晕区及腋窝检查。

1.3 超声图像观察内容 由两名中级以上职称超声医师单独分析，结果出现分歧时，经协商得出结论，观察项目参考2013版美国放射学会乳腺影像报告数据和系统(BI-RADS)内容。报告记录常规二维超声指标，包括肿块大小、方位、边缘、内部回声特点、后方回声特征、高回声晕征及微钙化等；COLER模式下观察病灶内血流分布情况，采用Adler半定量法分级：0级，无血流；Ⅰ级，少量血流；Ⅱ级，中量血流；Ⅲ级：丰富血流。划分Adler 0～Ⅰ级为乏血供，Ⅱ～Ⅲ级为富血供。

1.4 分子分型及组织学分级 采用2019版CSCO BC指南[3]推荐方法进行分子分型，共分为5组即：(1)HER-2+(HR-)：HER-2(+)/ER(-)/PR(-)/Ki-67(任何)；(2)HER-2+(HR+)：HER-2(+)/ER(+)/PR(任何)/Ki-67(任何)；(3)三阴型：HER-2(-)/ER(-)/PR(-)/Ki-67(任何)；(4)Luminal A：HER-2(-)/ER(+)/PR(+)高表达/Ki-67(低表达)；(5)Luminal B型(HER-2)：HER-2(-)/ER(+)/PR(-)或低表达/Ki-67(高表达)。

组织学分级方法参照 Nottingham Combined Histologic Grade，病变组织分为Ⅰ级(高分化组)、Ⅱ级(中分化组)、Ⅲ级(低分化组)。进一步整理将Ⅰ级，Ⅰ～Ⅱ级及Ⅱ级者归为中高分化组，Ⅱ～Ⅲ级及Ⅲ级者归为低分化组。

2 结 果

2.1 不同分子分型间超声影像学对比 五组分子分型病灶的超声征像在肿块边缘、内部回声、后方回声特征、微钙化、高回声晕、血流分布等方面均存在统计学差异(P<0.05，表1)。其中，三阴型多表现为实性肿块，方位不平行，形态尚规则，边缘尚清晰，无毛刺征，内部回声尚均匀，后方回声增强，无明显微钙化及高回声晕，Adler Ⅱ级；其中内部回声均匀(47.2%，17/36)，病灶后方回声增强(58.3%，21/36)，少表现为边缘毛刺(33.3%，12/36)，回声衰减(5.6%，2/36)，微钙化(27.8%，10/36)，高回声晕(27.8%，10/36)，见图1。HER-2+(HR+)亚型多表现为实性肿块，方位不平行，形态不规则，边缘毛刺征及高回声晕，内部回声不均匀，伴微钙化(箭头所指)，后方回声衰减，Adler Ⅱ级；其中微钙化(77.8%，35/45)伴病灶后方回声衰减(48.9%，22/45)，见图2。Luminal A型多表现为实性肿块，方位不平行，形态不规则，边缘毛刺征及高回声晕，内部回声欠均匀，后方回声不变，无明显微钙化，Adler Ⅰ级。其中乏血供(62.2%，46/74)，见图3。

表1 乳腺浸润性导管癌241处病灶不同分子分型组间的超声征像对比 (n；%)

图1 三阴型乳腺浸润性导管癌超声影像

图2 HER-2+(HR+)亚型乳腺浸润性导管癌超声影像

图3 Luminal A亚型乳腺浸润性导管癌超声影像

2.2 不同病理组织学分级的超声征像对比 两组的超声征像在病灶后方回声特点、血流分布、肿块边缘及高回声晕等方面存在统计学差异(P<0.05，表2)。其中，中高分化组病灶多表现为边缘毛刺征(70.0%，133/190)，高回声晕(60.5%，115/190)，病灶后方回声呈衰减表现的比例较高(42.1%，80/190)；低分化组病灶多表现为富血供(84.3%，43/51)。

表2 241处乳腺浸润性导管癌病灶不同组织学分级间的超声征像对比 (n；%)

2.3 低分化组IDC病灶超声征像分析 以表2中P<0.05的变量引入回归分析。将低分化组取值为1，中高分化组取值为0，以病灶是否为低分化组为应变量，以边缘毛刺征、内部回声特征、病灶后方回声特点、高回声晕及血流分布等因素作为自变量并予以赋值。结果显示：血流分布及后方回声特点是辨别低分化组IDC病灶的独立危险因素(P<0.05)，其中富血供相对于乏血供，肿块为低分化组的风险增加(OR=3.793，95%CI：1.615-8.909)；病灶后方回声增强较不变者，肿块为低分化组的风险增加(OR=2.936，95%CI：1.063-8.109)。见表3。

表3 病理组织学分级中低分化组乳腺浸润性导管癌病灶的超声征像多因素分析

3 讨 论

影像学的理论基础是癌细胞的生物学行为引起的组织病理学形态改变，研究证实乳腺癌肿块的生物学行为多与分子生物学标记物HER-2、ER、PR及Ki-67等表达情况密切相关[4，5]，且与病理组织学分级存在一定程度内在联系。文献[6，7]统计，乳腺癌征像包括肿块形态不规整、方位不平行、边缘不光整、内部回声不均匀、后方回声多种表现且多伴微钙化及高回声晕等。肿块边缘不光整尤其毛刺征是乳腺癌典型征像，表现为肿块边缘放射状突出锐利针状物，形成原理为肿瘤侵犯周围组织形成反应性增生。Aho等[8]证实，毛刺征与ER、PR的阳性表达存在正相关性，ER、PR阳性表示肿瘤组织周边扩张受限制，侵袭性较低。ER、PR表达阳性的乳腺癌激素治疗效果好，内分泌治疗有效率大于80%[9]。本研究中三阴型毛刺征比例(33.3%，12/36)显著低于其余亚组。组织学分级方面，中高分化组中毛刺征比例(70.0%，133/190)显著高于低分化组(54.9%，28/51)，提示存在边缘毛刺征的IDC病灶恶性程度较低，预后较好。

肿块内部结构主要由腺体组织、肿瘤细胞及纤维组织等组成，成分构成比的差异导致病灶后方回声特征不同。HER-2作为预测乳腺癌发生发展的独立指标，可反映肿瘤细胞的增殖情况，肿瘤细胞增多时病灶后方回声多增强或无改变[10]。胶原纤维组织的超声表现为条索状高回声，后方常伴回声衰减，其形成与ER、PR的阳性表达存在相关性，分析原因癌细胞受周围组织限制，出现反应性增生致肿块内胶原纤维成分增多。文献[11]报道，乳腺癌病灶周边高回声晕同样与ER、PR阳性表达存在相关性。高回声晕表现为癌灶与正常腺体组织间的高回声带，原理为病灶周围组织受癌细胞影响形成癌细胞、脂肪组织及胶原纤维组织混合掺杂，多见于侵袭性差的高分化组癌组织[12]。本研究中，生物因子HER-2、ER及PR均阴性表达的三阴型IDC病灶中内部回声均匀的比例(47.2%，17/36)及病灶后方回声增强的比例(58.3%，21/36)均显著高于其余组别，而边缘高回声晕征像的比例(27.8%，10/36)显著小于其余组别(均P<0.05)，与毛羡仪等[13]的研究结论相同。此外，本研究显示HER-2阳性表达分子分型HER-2+(HR-)及HER-2+(HR+)微钙化比例，均显著大于HER-2阴性表达的分子分型(P<0.05)，印证了微钙化与HER-2阳性表达呈正相关的理论。

文献[14]报道乳腺癌预后与肿瘤的组织学分级密切相关，肿瘤病理组织学分级级别高意味着分化程度低，侵袭性强，治疗效果差。本研究通过多因素Logistic回归分析发现IDC超声典型征像中血流分布及后方回声特点是辨别低分化组IDC病灶的独立危险因素(P<0.05)，其中富血供相对于乏血供，病灶为低分化组的风险增加(OR=3.793，95%CI：1.615-8.909)。ACS等[15]证实Ki-67是影响乳腺癌患者预后的独立因素，且肿瘤组织中血流分布与Ki-67表达呈正相关性。Kuerer等[16]报道乳腺导管原位癌组织学分级从Ⅰ到Ⅲ级，Ki-67阳性细胞率从5%增加至44%。Ki-67呈高表达时提示癌细胞快速增殖，刺激肿瘤内大量新生血管形成，超声影像多表现为富血供。此外，本研究结果显示病灶后方回声增强者对比后方回声不变者，病灶为低分化组的风险增加(OR=2.936，95%CI：1.063-8.109)，分析可能受低分化组IDC病灶中三阴型占比较高的影响，后续有待于加大样本量进一步验证。

综上所述，通过对241处IDC病灶的超声影像学对比分析，发现不同分子分型及组织学分组的超声征像存在一定程度的差异性，且部分征像与及组织学分组存在显著相关性。本研究的局限性：(1)为单中心回顾性研究，样本例数较少，不能完全排除选择性偏倚；(2)研究因素设计中，没有纳入年龄、家族史及临床查体等潜在影响因素，需今后研究中进一步完善。