区域麻醉对肿瘤患者术后远期生存率的影响

张捍平，刘 华，江 婧，蔡宇璐

目前，临床对于肿瘤多采用手术治疗，肿瘤术后复发是威胁患者长期生存的主要因素之一。肿瘤复发占肿瘤死亡原因的90%，对围术期进行免疫调节是肿瘤复发的关键，影响患者预后[1，2]。手术是一种创伤性治疗手段, 通过刺激下丘脑-垂体-肾上腺轴和交感神经系统释放多种神经内分泌介质，如血管内皮生长因子和基质金属蛋白酶，从而抑制宿主免疫并激活微转移[3]。近些年体外实验表明，麻醉药物对肿瘤进展有明显的影响。全身麻醉(general anesthesia，GA)期间镇痛和镇静药物(如硫喷妥钠或挥发性药物)通过调节自然杀伤细胞、巨噬细胞和中性粒细胞功能抑制免疫功能。阿片类药物术中和术后镇痛能抑制细胞免疫，并通过刺激血管生成促进肿瘤细胞增殖[4]。同时，局部麻醉药能增强免疫功能，抑制肿瘤复发[5]。临床试验也研究了区域麻醉(regional anesthesia，RA)与长期生存率的关系。鉴于上述实验和临床研究结果，RA对肿瘤复发和患者远期生存的影响备受争议，笔者系统地回顾RA对肿瘤患者术后远期生存的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究评价和荟萃分析严格按照系统评价和荟萃分析指南(PRISMA)执行。文献筛选标准：(1)随机对照试验 ；(2)接受肿瘤外科手术治疗；(3)围术期各类RA与各类GA对比；(4)结局为肿瘤复发与远期生存。本研究主要结局为无复发生存期(relapse free survival，RFS)即肿瘤初步治疗结束后，患者无任何肿瘤迹象或症状的情况下存活的时间长度，以及总生存期(overall survival，OS)即从肿瘤治疗日期到死亡日期或随访日期的时间长度。次要结局为肿瘤进展时间(time to tumor progress，TTP)、5年RFS和5年OS。

1.2 文献筛选 检索PubMed、Cochrane图书馆和Embase从建库到2020-09-04的临床试验。依据PICOS原则用“or”分别合并RA、RA、肿瘤、肿瘤进展、随机对照试验的主题词与自由词并用“and”将以上各项检索公式进行合并。查阅相关荟萃分析和综述的引文以纳入符合标准的文献。

1.3 数据收集 由两位医师独立阅读纳入的文献，并根据预先设计的标准提取相关数据。通过医师的讨论或向第三人咨询解决意见分歧。提取被纳入研究的实验设计特点、时间-事件数据、相关结局指标的风险比(HR)和相对危险度(RR)及95%CI值进行分析。

1.4 偏倚风险分析 本研究采用Cochrane文献质量评估工具对纳入RCT质量进行评估，共包括5部分，由两位作者独立评估了纳入研究的质量。

1.5 统计学处理 应用Stata/SE 13.0、Revman 5.2和R3.43软件对数据进行分析。

采用Mantel-Haenszel方法对二分类数据进行组合，用随机方差分析对连续性数据进行合并。研究间的异质性通过χ2Q统计和I2进行评估。P<0.05或I2>25%认为存在异质性。当研究间存在显著的异质性(P<0.05，I2>50%)时则采用随机效应模型。相反当研究间异质性较低时采用固定效应模型(I2<50%)进行合并。通过敏感性分析对合并效应量的稳定性进行评价。

2 结 果

2.1 文献筛选 本研究共鉴定646篇标题和摘要，其中345篇根据标题和摘要筛选。全文回顾后，8个随机对照试验最终纳入分析[6-13]。排除标准：缺乏RFS或OS，不是比较RA和非RA及使用乙醇的神经丛阻滞。此外，有1项研究因对照组不合适而被排除在外。1项研究以摘要形式发表，缺乏研究变量的详细信息，排除在外。

2.2 研究设计特点 所纳入研究的研究设计特点见表1。纳入8个随机对照试验(6个是多中心或单中心随机对照试验后二次分析)共3337例患者，其中1691例患者围术期采用RA。RA包括硬膜外麻醉、术中神经阻滞及术后48 h至多日的神经阻滞镇痛。1项研究仅涉及男性，3项研究仅涉及女性(表1)。

表1 研究设计特点

2.3 偏倚风险评估 纳入随机对照试验的质量评估见图1。本荟萃分析所纳入研究的偏倚风险较低，表明研究质量较高。

图1 纳入随机对照试验的质量评估图

2.4 Meta分析结果 主要结局的Meta分析:肿瘤术后远期RFS和OS在RA与GA之间无统计学差异。RFS和OS的合并效应量HR分别为(-0.07；95%CI，-0.22～0.08；I2，0%)和(0.05；95%CI，-0.2～0.11；I2，29.6%)(图2，3)。将每项研究单独排除获取合并效应量进行敏感性分析后RFS和OS的合并效应量和95%置信区间没有显著变化，表明本研究结果稳定。次要结局的Meta分析:肿瘤患者术后TTP在RA与GA之间没有统计学差异(0.03；95%CI，-0.36～0.41；I2，76%)。5年RFS(RR，1.26；95%CI，0.66～2.4；I2，82%)和5年OS(RR，1.19；95%CI，0.73～1.96；I2，77%)在RA与GA之间无统计学差异(图4)。

图2 肿瘤患者术后远期RFS森林图

图3 肿瘤患者术后远期OS森林图

图4 肿瘤术后不同时期森林图

2.5 亚组分析 根据实验设计、患者特征和肿瘤类型，建立6个亚组。与GA相比，RA方式(硬膜外麻醉、神经阻滞)对患者远期生存无显著影响。术后持续神经阻滞镇痛对患者远期生存无显著影响。RA对大肠癌、腹部恶性肿瘤、膀胱癌、乳腺癌和前列腺癌患者术后远期生存无显著差异。RFS与OS对中位随访时间(<5年、≥5年)、年龄(老年、非老年)和性别(男、女)无关。此外，各亚组分析的合并统计量无高异质性(I2>75%)，图5。

图5 肿瘤患者术后远期RFS、OS亚组分析森林图

3 讨 论

本研究系统性回顾和荟萃分析表明，RA对肿瘤患者术后RFS和OS无显著影响。敏感性分析表明结果稳定。我们尽可能纳入了相关RCT，分析包括8个随机对照试验，3337例参与者。研究结果表明与GA相比，RA对RFS无影响且无异质性，RA对OS无影响且为低异质性。因此我们应用固定效应模型合并统计量。基于研究设计、患者特征和肿瘤类型建立的6个亚组分析表明肿瘤患者术后远期生存在RA与GA之间异质性较低。这与2019年Sessler等[13]的研究结果一致。

免疫功能是肿瘤细胞存活的关键因素[14]。一些镇痛药物如μ-阿片受体激动药可增加肿瘤细胞迁移、生长和转移[15]。芬太尼可显著提高NK细胞的细胞毒性，而非甾体抗炎药可抑制NK细胞的活性[16]。相反，局麻药不仅抑制肿瘤细胞迁移途径；阻止细胞分化或增殖；还可减轻慢性疼痛和抗炎作用，减少围术期阿片类药物的应用。一些临床试验显示，RA显著改善复发率并减缓进展[17，18]，可延长肿瘤患者的生存期[19，20]。一项荟萃分析表明RA能够延长肿瘤患者术后OS[21]。但上述研究仅为体外研究或非随机对照研究。之前的荟萃分析只纳入了队列研究[22]。此荟萃分析纳入了所有相关RCT以得出更准确、更高质量的结果，结果表明 RA不能改善肿瘤患者术后RFS、OS、TTP、5年RFS及5年OS，这与之前某些研究结论相反。本研究认为：(1)影响肿瘤复发和转移的因素很多，可能麻醉药物仅为其中的一个。但由于肿瘤内环境复杂，仅凭体外实验无法反映人体的情况。(2)以前的多项研究，包括荟萃分析均为观察研究或纳入的均为观察性研究，缺乏随机分配、分配隐藏和盲法，导致混杂因素较多，影响结果的真实性。本研究纳入的研究均为RCT，并且样本量较大，因此真实性较强。

本研究只基于目前发表的文献，存在一定的局限性，且只能检索到8个RCT，尽管结果表明异质性低，文献质量较高，但纳入较多高质量RCT仍能影响合并统计量结果及异质性的大小。为此，目前国际上正在进行如下高质量的RCT研究RA对肿瘤患者术后远期生存的影响，包括对2500例受试者的一项多中心随机对照试验，以研究RA对结直肠癌复发的影响。

总之，本研究结果发现，围术期RA对肿瘤术后远期RFS、OS、TTP没有影响，无明显的证据支持RA能够改善肿瘤患者术后的远期生存。下一步还将收集更多高质量、大样本RCT来进行更全面的研究。