华法林预防膝关节置换术后下肢静脉血栓形成及对凝血参数、血细胞参数水平的影响

田莹珺 刘娟娟 常 远 范忠臣 朱文明 张宏光

1保定市第二医院检验科，河北 保定 071051

2保定市第二医院血管外科，河北 保定 071051

3保定市第二医院骨科，河北 保定 071051

膝关节置换术是临床治疗膝关节骨性关节炎、类风湿性关节炎、创伤性关节炎的常用术式，可改善关节疼痛、畸形，进而改善患者的生存质量。但术后下肢静脉血栓形成是膝关节置换术后的常见严重并发症之一，不但可引起患肢疼痛、肿胀，而且在栓子脱落时可引起肺栓塞而危及患者生命[1]。静脉壁损伤、血液高凝状态、静脉血流缓滞是引起下肢静脉血栓形成的三大病理基础，良好的抗凝治疗是防治下肢静脉血栓的关键[2]。理想的抗凝药物应兼顾有效性和安全性，既要达到良好的抗凝效果，又不应引起严重的不良反应。那屈肝素钙是一种低分子量肝素制剂，属于强效抗凝药物，但其可能存在出血风险[3]。华法林的抗凝效果确切，但安全范围狭窄，其抗凝效果易受食物、药物、基因多态性等多因素的影响[4]。本研究比较了那屈肝素钙注射液和华法林对膝关节置换术后下肢静脉血栓形成的预防效果，并分析华法林对患者凝血功能、血细胞指标的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2015年3月至2020年12月在保定市第二医院接受膝关节置换术患者的临床资料。纳入标准：（1）年龄≥18周岁；（2）符合膝关节置换术的适应证；（3）无心、肺功能异常等严重基础疾病。排除标准：（1）膝关节存在感染；（2）合并凝血功能异常；（3）临床资料不完整。根据纳入、排除标准，共纳入60例接受膝关节置换术的患者，并根据所用抗凝药物的不同将其分为华法林抗凝治疗组和那屈肝素钙注射液治疗组，各30例。华法林抗凝治疗组中，男性19例，女性11例；年龄59～76岁，平均（64.35±4.19）岁；那屈肝素钙注射液治疗组中，男性20例，女性10例；年龄57～75岁，平均（64.39±4.23）岁。两组患者的年龄、性别比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法

两组患者均于术后48 h内拔除引流管，预防性抗感染3～5 d，并给予护胃、止痛、维持电解质平衡、补液等对症治疗。华法林抗凝治疗组患者于术后12～24 h内口服华法林钠片，起始剂量为2.5 mg/d，顿服。用药期间，监测国际标准化比值（international normalized ratio，INR），并根据INR调整华法林剂量，每次加减华法林1/4量，维持INR为2～3。连续治疗14 d。那屈肝素钙注射液治疗组患者于术后12～24 h内皮下注射那屈肝素钙注射液，每次4100 IU，连续治疗14 d。

1.3 观察指标

比较两组患者术后的下肢静脉血栓发生情况、并发症（皮下瘀斑、切口出血）发生情况、引流量和总输血量，比较两组患者治疗前后的血清学指标（血红蛋白水平、血小板计数）和凝血功能指标[活化部分凝血活酶时间（activited partial thomboplastin time，APTT）、凝血酶原时间（prothrombin time，PT）、D-二聚体浓度]。于治疗前、治疗3 d后抽取两组患者空腹静脉血1 ml，采用C-反应蛋白全自动血细胞分析仪检测血红蛋白水平、血小板计数。于治疗前、治疗3 d后抽取两组患者空腹静脉血5 ml，采用全自动血凝分析仪检测APTT、PT、D-二聚体浓度。

1.4 统计学方法

应用SPSS 20.0统计软件对数据进行统计分析。计量资料以（）表示，组间比较采用两独立样本t检验，组内比较采用配对t检验。计数资料以n（%）表示，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 术后下肢静脉血栓发生情况、引流量和总输血量的比较

那屈肝素钙注射液治疗组有1例患者发生下肢静脉血栓，华法林抗凝治疗组无患者发生下肢静脉血栓，两组患者的下肢静脉血栓发生情况比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。那屈肝素钙注射液治疗组患者的术后引流量和总输血量分别为（105.89±6.49）ml和（113.06±3.75）ml，与华法林抗凝治疗组患者的（106.02±5.27）ml和（113.11±4.03）ml比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。

2.2 术后并发症发生情况的比较

那屈肝素钙注射液治疗组患者术后发生皮下瘀斑1例，切口出血1例；华法林抗凝治疗组发生皮下瘀斑1例。两组患者的术后并发症发生情况比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.3 凝血功能的比较

治疗前，两组患者的凝血功能指标比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组患者的PT、APTT均长于本组治疗前，D-二聚体水平均低于本组治疗前，差异均有统计学意义（P＜0.05）。治疗后，华法林抗凝治疗组患者的PT、APTT均长于那屈肝素钙注射液治疗组患者，D-二聚体水平低于那屈肝素钙注射液治疗组患者，差异均有统计学意义（t＝5.003、2.799、7.427，P＜0.05）。（表1）

表1 治疗前后两组患者凝血功能指标的比较（）

表1 治疗前后两组患者凝血功能指标的比较（）

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05；与华法林抗凝治疗组比较，bP＜0.05

华法林抗凝治疗组（n＝30）PT（s） 治疗前 7.98±1.05 8.02±1.02治疗后 12.63±2.13a b 15.48±2.28 a APTT（s） 治疗前 26.89±2.71 26.92±2.95治疗后 33.65±2.98a b 36.22±4.05a D-二聚体（μg/L）指标 时间 那屈肝素钙注射液治疗组（n＝30）治疗前 238.15±9.16 238.19±10.03治疗后 205.68±10.12a b 187.45±8.85a

2.4 血清学指标的比较

治疗前，两组患者的血小板计数、血红蛋白水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组患者的血小板计数均高于本组治疗前，血红蛋白水平均低于本组治疗前，差异均有统计学意义（P＜0.05）。治疗后，两组患者的血小板计数、血红蛋白水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。（表2）

表2 治疗前后两组患者血清学指标的比较（）

表2 治疗前后两组患者血清学指标的比较（）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05

华法林抗凝治疗组（n＝30）血红蛋白（g）指标 时间 那屈肝素钙注射液治疗组（n＝30）治疗前 127.98±7.23 128.02±6.79治疗后 93.01±10.05* 92.99±9.73*血小板计数（×109/L）治疗前 225.16±11.52 225.22±7.98治疗后 270.91±7.89* 270.95±8.03*

3 讨论

随着人工关节置换技术的发展，人工膝关节置换术已成为治疗膝关节病变的重要手段，但膝关节置换术后的并发症问题尚未得到完全解决，对患者的术后康复造成不利影响[5]。下肢深静脉血栓是下肢骨科手术后的常见并发症，也是影响患者康复的重要原因[6]。除了在围手术期引起下肢肿胀、疼痛、肺栓塞外，还可能引起远期血栓形成后综合征[7]。有研究发现，33%～50%的下肢深静脉血栓患者在术后1～2年后发展为深静脉血栓综合征[8]。目前，临床对于下肢深静脉血栓的处理以预防为主，抗凝、溶栓是其基本治疗药物，必要时还需接受手术治疗，其中，抗凝是整个治疗过程中的重要环节[9-10]。

目前，临床对于膝关节置换术后下肢深静脉血栓的预防和治疗尚无统一的标准方案。那屈肝素钙是由普通肝素解聚而成的一种分子量较低的肝素，平均分子量为4500 Da，已被广泛应用于血栓性疾病、手术后下肢深静脉血栓的预防和治疗，防治效果安全、有效[11]。与肝素相比，那屈肝素钙的半衰期长，生物利用度高，使用期间无需实验室监测凝血功能指标[12]。但那屈肝素钙仅能通过注射给药，且无特异性拮抗剂，长期应用时可引起出血、注射部位皮肤坏死、肝功能异常、骨质疏松等不良反应[13]。

华法林是一种香豆素类抗凝剂，通过抑制维生素K环氧化物还原酶的活性，阻止无活性的氧化型维生素K向有活性的还原型维生素K转化，使依赖于维生素K的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ等不能活化而发挥抗凝作用[14]。华法林起效慢，作用时间长。有研究认为，在手术后，使用华法林的优势在于抗凝作用的延迟发生，为外科止血操作留出时间[15]。本研究发现，采用那屈肝素钙抗凝治疗和采用华法林抗凝治疗患者的下肢静脉血栓发生情况、术后引流量、总输血量及术后出血性并发症发生情况均无差别，提示华法林对膝关节置换术后下肢静脉血栓形成具有与那屈肝素钙相当的良好预防效果。

PT是临床用于筛查外源性凝血功能异常的指标，APTT是用于筛查内源性凝血功能异常的指标。PT、APTT缩短提示患者存在血栓前状态或患有血栓性疾病[16-17]。D-二聚体是交联纤维蛋白经纤溶酶降解后的最终产物，反映纤溶系统被激活[18]。本研究通过检测上述凝血功能指标发现，治疗后，采用华法林抗凝治疗的患者的PT、APTT均长于采用那屈肝素钙注射液治疗的患者，D-二聚体水平低于采用那屈肝素钙注射液治疗的患者，提示华法林可明显改善患者的凝血功能，纠正血液高凝状态。维生素K参与凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ在肝脏的合成，华法林可通过抑制维生素K的活性转化而抑制上述凝血因子的水平，延长凝血时间[19-20]。

本研究还发现两组患者治疗后第3天的血红蛋白水平、血小板计数无明显差别，提示华法林与那屈肝素钙抗凝治疗对血清学指标的影响均较小。

既往认为华法林抗凝治疗通常需要3～6个月甚至更长的时间才能发挥稳定的疗效。本研究发现华法林在预防膝关节置换术后下肢静脉血栓形成方面具有较好的治疗效果，但治疗期间需要定期检测INR。尽管实验室检测结果提示华法林纠正血液高凝状态的效果优于那屈肝素钙，但在下肢静脉血栓发生率方面并未见显著差异，推测与本研究纳入的样本量有关。本研究的不足之处是样本量较小。膝关节置换术后发生静脉血栓的风险较高，影响患者预后。在临床实践中，加强术后康复与护理又可进一步降低肢静脉血栓的发生率。但是，作为临床先导性研究，从小样本量开始观察，今后会积累大样本量进行进一步的研究与观察。

综上所述，华法林对膝关节置换术后下肢静脉血栓形成具有较好的预防效果，可明显改善患者的凝血功能，且对血清学指标的影响较小，具有良好的临床应用价值。