GnRH-a预处理对正常血清CA125子宫内膜异位症患者冻融胚胎移植结局的影响

张雅梦，李彩华，于 震，周 平，曹云霞

子宫内膜异位症(endometriosis, EMs)是一种激素依赖性的临床常见妇科疾病，也是影响女性生育力的重要疾病之一，据统计，40%～50% EMs患者合并不孕症，目前，体外受精-胚胎移植(

in

vitro

fertilization-embryo transfer ,IVF-ET)技术与冻融胚胎移植(frozen/thawed embryo transfer, FET)已广泛应用于EMs相关性不孕症的治疗。血清CA125抗原检测是临床上最常用的EMs辅助检测生物学指标，有助于对EMs治疗后疗效的评价与预后的判断，在FET前检测血清CA125有助于判断EMs患者移植前盆腔环境。但目前临床常用血清CA125截断点为35 U/ml，此截断浓度为协助诊断卵巢恶性肿瘤浓度，EMs患者虽血清CA125浓度升高但远低于卵巢恶性肿瘤患者，故需探测更合理的CA125截断点辅助评估EMs患者疗效及预后。促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)是目前对于血清CA125高于正常值(>35 U/ml)的EMs相关性不孕症FET治疗中应用最为广泛的预处理药物，但其对血清CA125<35 U/ml的 EMs患者FET结局的影响并无一致结论。该研究通过分析FET前正常值内血清CA125对EMs患者临床妊娠结局的影响及FET前行GnRH-a预处理后的妊娠结局，探讨FET前行GnRH-a预处理对正常血清CA125 EMs患者FET结局的影响。

1 材料与方法

1.1 病例资料

回顾性分析2018年1—12月在安徽医科大学第一附属医院生殖中心因不孕症首次行FET助孕的228例EMs患者临床资料。所有患者FET前血清CA125值均在正常值35 U/ml以内。选取FET前未使用GnRH-a预处理的146例样本为对照组，后期根据最佳阳性判别点分为A组(CA125小于最佳阳性判别点)与B组(CA125大于等于最佳阳性判别点)，选取FET前行GnRH-a预处理样本的为C组(CA125大于等于最佳阳性判别点)，228例样本中共有8例合并子宫腺肌症，A组2例，B组3例，C组3例。纳入标准：女方年龄≤35岁；经腹腔镜或开腹手术确诊中重度EMs(rAFS分期)；首次行FET治疗；均行人工周期FET；男方精液检查正常。排除标准：子宫肌瘤;多囊卵巢综合征;生殖道畸形;疤痕子宫患者；男方重度少弱畸精症或无精症。

1.2 方法

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血清CA125测定 所有患者在取卵后恢复月经的第1个周期(非月经期)内清晨空腹抽取静脉血，采用化学发光法测定CA125值。

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CA125截断点选择及分组 根据ROC曲线，取不同截断点为阳性判别标准，计算出相应约登指数(灵敏度+特异性-1)，约登指数最大值所对应的截断点为最佳阳性判别点。对照组中小于最佳阳性判别点的样本为A组，大于等于该点的样本为B组；GnRH-a组中筛选大于等于最佳阳性判别点的样本为C组。

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FET前内膜准备 所有研究对象在FET前2个月均未接受GnRH-a治疗。GnRH-a组(C组)：根据血清CA125值(16.79～35.00 U/ml)在月经第2天(第1个周期)予以长效GnRH-a制剂(达菲林/抑那通/贝依，法国益普生/日本武田/上海丽珠3.75 mg)肌肉注射，在28～35 d后复查超声，继续给予第2周期处理(达菲林/抑那通/贝依3.75 mg)，后均行人工周期，在月经第2天口服戊酸雌二醇(补佳乐，德国拜耳)4～6 mg/d，月经第10天行阴道超声监测内膜厚度及形态，并根据内膜厚度调整补佳乐剂量，当子宫内膜厚度至8～14 mm时进行内膜转化，采用黄体酮注射(60 mg/d)或雪诺酮纳阴(90 mg/d)行黄体支持，黄体支持的第5天进行D5囊胚移植。对照组(A组与B组)行人工周期，方法同GnRH-a组。

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胚胎解冻后的黄体支持及结局判断 移植后继续服用地屈孕酮或芬吗通黄片及肌肉注射黄体酮至移植后14 d，后测尿、血HCG，血HCG升高者继续用药至移植后30 d。移植后14 d血HCG未升高，为未着床；移植后14 d血HCG升高但复查逐渐下降至正常，为生化妊娠；移植后30 d阴道超声见胚芽及原始心管搏动者确定为临床妊娠，28周内妊娠丢失定义为流产。

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胚胎评估标准 所有胚胎均为D5囊胚，按Gardner标准评分，胚胎质量不低于4BB者为优质胚胎。优质胚胎率：移植优质胚胎数/总移植胚胎数×100%。

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助孕结局判定标准 胚胎种植率：孕囊数/总移植胚胎数×100%；临床妊娠率：临床妊娠周期数/总移植周期数×100%；异位妊娠率：异位妊娠周期数/总移植周期数×100%；活产率：活产周期数/总移植周期数×100%。不良结局：包括未着床，生化妊娠及流产。

2 结果

2.1 FET前血清CA125水平判别EMs患者不良结局的最佳截断点

将对照组146个CA125值作为判别界点，等于和超过判别界点为阳性，即不良结局；低于判别界点为阴性，即妊娠成功。绘制ROC曲线并计算每个截断点对应的敏感度、特异性及约登指数。结果，AUC为0.795(95%

CI

=0.716～0.873)，约登指数最大值为0.546，对应的CA125截断点为16.79 U/ml。以CA125≥16.79 U/ml为依据，判别EMs患者FET不良结局的敏感度为79.6%，特异性为75%。见图1。

图1 EMs患者FET前血清CA125界值的ROC曲线

2.2 一般情况及FET前胚胎情况比较

根据CA125截断点将对照组分为A组(CA125：0～16.79 U/ml)与B组(CA125≥16.79 U/ml)。GnRH-a组中CA125≥16.79 U/ml的样本为C组。3组年龄、不孕年限、BMI基本情况指标差异无统计学意义。FET前移植胚胎数，优质胚胎率差异无统计学意义。见表1。

表1 3组EMs患者基本情况及FET前胚胎情况比较

2.3 3组FET妊娠结局比较

3组间胚胎种植率与临床妊娠率差异有统计学意义(

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<0.05)，A组胚胎种植率与临床妊娠率(81.25%与78.75%)均高于B组(41.30%与39.40%)和C组(59.82%与56.10%)，且C组胚胎种植率与临床妊娠率均高于B组(

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<0.05)。3组间内膜厚度、异位妊娠率以及活产率差异均无统计学意义，见表2。

表2 3组FET妊娠结局比较

3 讨论

血清CA125是公认的EMs辅助诊断重要指标之一。Barbieri et al研究表明血清CA125水平升高与中重度EMs之间的关系，用于早期识别风险升高者。有研究表明，糖类抗原CA125来源于内膜和间皮细胞，异位内膜对CA125有很强的分泌能力，且血清CA125水平是对EMs治疗效果的预测与判断的指标。近期有研究指出，血清CA125可预测EMs患者的不孕风险，其水平升高可使EMs患者不孕的风险增加。目前临床常用的血清CA125截断值为35 U/ml，其敏感度在14%～17%之间。Kitawaki et al研究结果显示以20 U/ml为截断值时诊断EMs的准确性最高(78.8%)，诊断价值最高(61.2%)。Nisenblat et al在一项Meta分析中指出CA125截断值为16.0～17.6 U/ml时对EMs诊断价值最高，其平均敏感度95%，平均特异性91%。Zhu et al研究表明截断值为18.25 U/ml时，诊断价值最高。这些均表明诊断EMs的CA125截断点要小于35 U/ml。目前对于EMs合并不孕症患者，CA125正常值内(<35 U/ml)是否有必要在移植前进行治疗目前并无相关报道。该研究选择血清CA125值16.79 U/ml为最佳截断点，通过对照组内A组(0～16.79 U/ml)与B组(16.79～35 U/ml)妊娠结局相关指标的对比，得出两组之间胚胎种植率与临床妊娠率差异有统计学意义，但异位妊娠率与活产率差异无统计学意义，说明以血清CA125值为16.79 U/ml作为临界点判别EMs患者IVF-ET结局有其相应临床意义。

该研究对入组的3组的基本情况(年龄、不孕年限、BMI)以及移植前部分指标(移植胚胎数、优质胚胎率)进行统计学分析，显示差异均无统计学意义。有研究指出，年龄是影响EMs结局的重要指标，该研究以年龄<35岁作为纳入标准，故降低了年龄带来的影响。有研究指出，FET选择D5囊胚移植有利于在最少周期内获得妊娠，故降低了胚胎的影响。

GnRH-a是目前临床上EMs药物治疗应中用最为广泛的药物。已知GnRH-a对GnRH-a受体有高亲和力，与大部分GnRH-a 受体结合，长期应用后使GnRH-a受体下调，垂体处于去敏感状态，促性腺激素的分泌大幅下降，抑制卵巢活性，降低甾体激素分泌，降低盆腔微环境炎性因子水平，使内异灶萎缩，提高内膜容受性，有利于卵泡发育及胚胎种植。ESHRE指南也将GnRH-a预处理作为EMs患者的推荐治疗方法。

GnRH-a对EMs合并不孕症患者的临床结局的改善作用在多篇研究中已有报道。Surrey et al研究表明，EMs患者在FET前行GnRH-a预处理联合激素替代治疗(HRT)可提高胚胎种植率以及临床妊娠率。朱晗璐 等也得到相似结论，并且通过妊娠结局相关因素的多因素分析提出GnRH-a预处理对EMs患者FET有保护作用。不同的是，张群芳 等研究表明，GnRH-a+HRT组子宫内膜厚度高于HRT组，但HRT胚胎种植率与临床妊娠率均高于GnRH-a+HRT组。该研究表明3组间FET前内膜厚度、异位妊娠率以及活产率差异均无统计学意义，但异位妊娠率在数值上，A组与C组均明显低于B组；B组与C组之间胚胎种植率及临床妊娠率差异有统计学意义(

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<0.05)，表明血清CA125值>16.79 U/ml的EMs患者在FET前行GnRH-a预处理可提高胚胎种植率与临床妊娠率，但活产率无明显影响。C组与A组之间妊娠结局各项指标比较差异均无统计学意义，表明血清CA125值>16.79 U/ml 的EMs患者FET前行GnRH-a预处理可达到与血清CA125值<16.79 U/ml FET前未行GnRH-a预处理的相似的临床结局，GnRH-a预处理对血清CA125值偏高EMs患者具有临床意义。