甲亢患者骨代谢指标与甲状腺激素的相关性及对甲亢性疏松的预测价值

马兴坡，牛 敏，申金付，王卓群，谢树永，张学辉，康京京

(安徽省阜阳市人民医院内分泌科，安徽 阜阳 236000)

甲状腺功能亢进(以下简称“甲亢”)指因甲状腺合成、释放甲状腺激素过多所引起的一组以代谢亢进以及神经、消化等系统兴奋性增加为特征的临床综合征，其发生可引起机体多器官、系统损坏，严重危害患者健康，降低其生活质量[1]。研究指出[2]，甲状腺激素升高可影响骨细胞、破骨细胞活性，介导机体骨代谢紊乱及骨骼重塑等病理生理现象，但目前关于甲亢患者骨代谢指标与甲状腺激素关系并未完全阐明。维生素D[25-hydroxy vitamin D,25-(OH)-D]、总I型胶原氨基端延长肽(TPINP)、β胶原特殊序列(β-CTX)、N端骨钙素(N-MID)是机体与骨矿物质代谢或成骨、破骨细胞活性等有关的物质，在骨代谢中占重要地位[3]。而研究认为[4]，骨质疏松患者骨代谢指标改变优先于骨密度改变，早期监测骨密度无法判断早期骨质疏松变化，但早期监测骨代谢指标变化可敏感反映患者骨代谢情况，为骨质疏松诊断或预防提供依据。本研究通过分析甲亢患者血清25-(OH)-D、TPINP、β-CTX、N-MID变化及与甲状腺激素相关性，旨在为临床甲亢患者骨代谢评估及甲亢性骨质疏松症诊疗提供参考。现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料：通过方便抽样选取2017年9月至2020年9月收治的甲亢患者，纳入标准：①符合《中国甲状腺疾病诊治指南》[5]中甲亢诊断标准，即:经B超、触诊明确甲状腺肿或甲状腺结节;有高代谢症候群;血清总三碘甲状腺原氨酸(TT3)、游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)、总甲状腺素(TT4)、游离甲状腺素(FT4)升高，促甲状腺素(TSH)降低；②年龄18～65岁；③入组前1年内无钙剂、VitD、激素类药物应用；④精神、认知正常；⑤签署知情同意。排除标准：①诊断为毒性结节性甲状腺肿、亚急性甲状腺炎、桥本甲状腺炎；②合并其他影响骨代谢内分泌疾病、胶原代谢疾病或骨关节疾病；③合并重要脏器功能不全、恶性肿瘤、传染性疾病、精神疾病；④月经不调或处于妊娠、哺乳阶段女性。共176例患者纳入，设为甲亢组。另通过性别、年龄、体重指数进行匹配，选取同期100例健康体检者设为对照组，纳入标准同甲亢组纳入标准的②～④条。

1.2方法：所有受试者于入组次日清晨，采集空腹肘静脉血标本10mL，室温下静置30min后，经3500r/min转速离心10min，收集上清液于-80℃条件下保存待测。甲状腺激素指标检测包括TT3、FT3、TT4、FT4、TSH，均采用化学发光法检测。骨代谢指标检测包括25-羟基维生素D[25-(OH)-D]、TPINP、β-CTX、N-MID，均采用电化学发光法检测。上述检测试剂盒均出自上海晶抗生物工程有限公司，检测步骤严格按试剂盒操作。另外，对甲亢组患者进行骨密度检测，采用骨密度检测仪(美国GE公司，Lunar prodigy DXA)，检测左股骨颈骨、腰椎L1～L4椎体骨密度，其中骨密度较同性别人群峰值骨量均值下降2个标准差以上或骨量减少25%以上，视为骨质疏松。

2 结 果

2.1甲亢组与对照组一般资料、甲状腺激素及骨代谢指标水平比较：甲亢组与对照组性别、年龄、体重指数比较差异无统计学意义(P>0.05)；甲亢组血清TT3、FT3、TT4、FT4水平均明显高于对照组(P<0.05)，TSH水平明显低于对照组(P<0.05)；甲亢组25-(OH)-D水平明显低于对照组(P<0.05)，TPINP、β-CTX、N-MID水平明显高于对照组(P<0.05)，见表1。

表1 甲亢组与对照组一般资料甲状腺激素及骨代谢指标水平比较

2.2甲亢组骨代谢指标与甲状腺激素相关性分析：甲亢组血清25-(OH)-D与TT3、FT3、TT4、FT4均呈负相关(P<0.05)，与TSH无明显相关性(P>0.05)；TPINP与FT3、FT4均呈正相关(P<0.05)，与TT3、TT4、TSH无明显相关性(P>0.05)；β-CTX与TT3、FT3、TT4、FT4均呈正相关(P<0.05)，与TSH呈负相关(P<0.05)；N-MID与TT3、FT3、TT4、FT4均呈正相关(P<0.05)，与TSH呈负相关(P<0.05)，见表2。

表2 甲亢组骨代谢指标与甲状腺激素相关性分析(r)

2.3甲亢患者骨质疏松检出率：176例甲亢患者，共检出41例骨质疏松症，检出率23.30%，其中男性10例(5.68%)，女性31例(17.62%)。

2.4骨质疏松组与非骨质疏松组骨代谢指标水平比较：骨质疏松组25-(OH)-D水平明显低于非骨质疏松组(P<0.05)，TPINP、β-CTX、N-MID水平均明显高于非骨质疏松组(P<0.05)，见表3。

表3 骨质疏松组与非骨质疏松组骨代谢指标水平比较

2.5骨代谢指标对甲亢性骨质疏松症的预测价值：以是否合并甲亢性骨质疏松症为状态变量，以25-(OH)-D、TPINP、β-CTX、N-MID及四者联合预测概率(在SPSS软件中选择二元logistic，协变量导入25-(OH)-D、TPINP、β-CTX、N-MID后，选择向前：条件分析，获得四项指标联合预测概率)为检验变量，绘制ROC曲线，结果显示25-(OH)-D、TPINP、β-CTX、N-MID单项指标预测甲亢性骨质疏松症的ROC曲线下面积(AUC)分别为0.660、0.721、0.641、0.639(P<0.05)，四者联合的AUC为0.786(P<0.05)，见图1、表4。

图1 骨代谢指标预测甲亢性骨质疏松症的ROC曲线

表4 骨代谢指标预测甲亢性骨质疏松症的ROC曲线下面积

3 讨 论

机体正常骨骼功能维持有赖于成骨与破骨细胞平衡，甲状腺激素在此过程中表现出双重调节效应，一方面，人破骨细胞上分布有甲状腺激素核受体，甲状腺激素能直接刺激破骨细胞活性，加速骨转化过程，在生长期利于骨骼发育；另一方面，甲状腺激素能促进成骨细胞与破骨细胞动态平衡，有利于维持机体骨代谢稳定[6]。对于甲亢患者而言，其甲状腺激素分泌过量，可加速骨代谢进程，使得骨吸收速度较骨形成速度增快，机体骨密度及骨矿化量水平下降，进而导致骨质疏松症甚至骨折[7]。但多数甲亢患者，因早期症状不典型、相关认知缺乏，对骨质疏松关注并不多，了解患者骨代谢情况及骨质疏松症发生风险是临床工作重点。

TT3、FT3、TT4、FT4是反映甲状腺激素水平的指标，在甲亢患者血清水平均明显升高，本研究结果也显示，甲亢组血清TT3、FT3、TT4、FT4均明显高于对照组。TSH是对甲状腺生长及功能具有调节作用的激素，由腺垂体分泌，当机体甲状腺激素水平超过一定范围，可对TSH产生反馈性抑制，本文也显示，甲亢组TSH水平明显低于对照组，这与甲状腺激素负反馈调节有关[8]。25-(OH)-D是维生素D在机体主要存在形式，参与骨矿物钙磷代谢的重要类固醇激素，其水平与骨密度呈正相关，当25-(OH)-D缺乏时，可严重影响机体钙磷吸收，继而引起骨质疏松、骨软化症等疾病[9]。本研究显示，甲亢组血清25-(OH)-D水平较对照组明显降低，且25-(OH)-D与TT3、FT3、TT4、FT4均呈负相关，这可能因为，甲亢患者甲状腺激素分泌过高，骨吸收大于骨形成，骨基质减少，血清离子钙水平上升，与此同时机体甲状旁腺功能抑制，甲状旁腺激素分泌下降，引起肾脏1α羟化酶活性降低，血液中具有活性的1,25-二羟基维生素D可明显减少，进一步影响肠钙吸收[10]。TPINP作为一种特殊I型胶原蛋白沉积指示剂，由I型前胶原向I型胶原转变过程中产生，其水平可反映I型胶原合成情况，而后者占骨基质有机成分90%以上，故TPINP能反映成骨细胞活性及骨形成速率。本文显示，甲亢组TPINP水平明显高于对照组，且与FT3、FT4均呈正相关，这与甲状腺激素可增加成骨细胞活性有关。β-CTX是I型胶原羧基端肽在骨吸收过程中降解的特异性产物，当破骨细胞活性增强时，由于I型胶原降解增加，β-CTX水平也随之升高，故可用来反映骨破坏、骨吸收程度。本文显示，甲亢患者血清β-CTX水平较对照组明显上升，且与TT3、FT3、TT4、FT4均呈正相关，这与甲状腺激素分泌过量导致破骨细胞活性增强有关。N-MID是一种特异非胶原骨基质蛋白，由成骨细胞合成分泌，是成骨细胞功能敏感标志物，可反映骨转换活力，且相比骨钙素(BGP)而言，其血清稳定性好，检测敏感性及重复性更好[11]。本文显示，甲亢患者血清N-MID水平较对照组明显升高，且与TT3、FT3、TT4、FT4均呈正相关，与TSH呈负相关，反映出甲亢患者成骨细胞活性及骨形成增加。

骨质疏松症是甲亢常见并发症之一，这与甲亢患者骨吸收超过骨形成，骨丢失增加有关。本研究176例排除其他影响骨代谢疾病的甲亢患者中，骨质疏松症检出率23.30%，提示骨质疏松在甲亢患者中有较高的发生风险。分析骨质疏松组与非骨质疏松组骨代谢指标发现，前者血清25-(OH)-D水平明显较后者降低，而TPINP、β-CTX、N-MID均较后者增加，提示骨质疏松患者骨代谢可进一步异常变化。ROC曲线结果显示，25-(OH)-D、TPINP、β-CTX、N-MID单项指标预测甲亢性骨质疏松症的AUC分别为0.660、0.721、0.641、0.639，而四者联合为0.786，说明检测25-(OH)-D、TPINP、β-CTX、N-MID对甲亢患者骨质疏松有一定预测价值，且联合预测价值更高。王云秀等[14]研究认为，PINP、β-CTX对老年女性原发性骨关节炎患者骨质疏松症有预测及早期诊断价值，且联合检查敏感度更高，与本研究有类似之处。考虑到骨代谢指标变化可优先于骨密度转变，结果提示临床在早期应加强甲亢患者骨代谢指标监测，对异常者应予以重视，并及时进行相关干预，以预防骨质疏松症发生，以免造成严重后果。

综上所述，相较正常人群，甲亢患者血清骨代谢指标中25-(OH)-D降低，TPINP、β-CTX、N-MID升高，且与甲状腺激素水平密切相关。而对于合并骨质疏松患者，上述指标可进一步出现异常，联合检测25-(OH)-D、TPINP、β-CTX、N-MID水平变化对甲亢性骨质疏松症有一定预测价值。