肠道菌群在多囊卵巢综合征胰岛素抵抗中的作用机制

柴宜红，杨盼盼，张学红

多囊卵巢综合征（PCOS）是最常见的妇科内分泌代谢疾病之一，临床表现高度异质性，常伴有胰岛素抵抗（IR）、血脂异常、2型糖尿病（T2DM）和心血管疾病等[1]。PCOS的发病机制尚不明确，涉及遗传、内分泌、免疫和代谢等方面。目前研究表明IR参与PCOS的发生发展，且是促进PCOS病理生理的核心[2]。肠道菌群被称为“人体第二基因组”，肠道菌群紊乱常与内分泌代谢疾病密切相关。但是肠道菌群在PCOS及其代谢异常中的作用机制仍不明确。现就肠道菌群在PCOS及IR中的作用机制进行综述。

1 IR对PCOS的影响

1.1 影响卵泡发育PCOS患者常见的症状之一是稀发排卵或不排卵。IR和代偿性的高胰岛素血症是促进PCOS发生和发展的内在因素。IR通过破坏下丘脑-垂体-卵巢（HPO）轴的功能导致PCOS患者排卵功能障碍。过量的胰岛素可直接作用于卵巢，使雄激素分泌增加，还可以在肝脏抑制性激素结合球蛋白合成，增加游离睾酮的水平，导致痤疮、多毛，甚至可能会抑制卵泡的生长和发育。高胰岛素血症还会增加促性腺激素释放激素刺激的黄体生成激素（LH）脉冲的幅度和频率，导致排卵障碍甚至闭经。

1.2 影响子宫内膜容受性子宫内膜容受性是影响PCOS患者生育力的原因之一。在人类子宫内膜基质细胞中，高水平肿瘤坏死因子α（TNF-α）通过降低脂联素信号和葡萄糖转运蛋白4（GLUT-4）影响了胰岛素的信号传递，表明了高胰岛素水平对子宫内膜的不良影响[3]。IR引起的高雄激素水平可通过干扰葡萄糖代谢影响子宫内膜的生长。因此，IR和代偿性的高雄激素血症（HA）可进一步降低子宫内膜容受性。

1.3 参与代谢异常PCOS患者常伴有肥胖、IR、心血管疾病及其他远期代谢综合征。肠道菌群产生的脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）通过改变肠道的渗透性，激活了体内慢性炎症系统，最终导致肥胖。IR与糖脂代谢和氨基酸代谢等密切相关。血脂异常是PCOS患者最常见的代谢紊乱[4]，且与IR呈正相关[5]。IR降低了胰岛素抑制脂肪酶的能力，导致PCOS患者体内游离脂肪酸水平升高，并且增加了肥胖和心血管疾病的风险。IR不仅可以直接促进心血管疾病的发生，还会使PCOS患者T2DM的发病率增加5～7倍[6]。

2 肠道菌群异常在PCOS及IR中的作用

2.1 对PCOS的影响肠道菌群与PCOS及其相关代谢疾病密切相关。随着测序技术的发展，有学者对肠道菌群进行分类、鉴别和定量分析，发现PCOS患者的肠道菌群存在特征性的差异，包括α多样性和β多样性的改变及特异性菌属丰度的改变[7]，α和β多样性的变化可能会影响肠道功能，进一步影响胰岛素水平、葡萄糖耐量水平和雄激素水平，从而加重PCOS患者的临床症状。肠道菌群中α多样性降低与高雄激素水平相关[7]。将PCOS患者的粪便或拟杆菌移至正常小鼠，将导致雄激素和LH水平升高、IR、胆汁酸代谢异常，甚至不孕[8]。另外，PCOS患者的临床表现与某些肠道菌群的丰富度存在相关性。研究表明，与非IR的PCOS患者（NIR-PCOS）相比，IR-PCOS患者肠道菌群中毛螺菌科和疣微菌科的数目下降，相关性分析发现IR与拟杆菌的丰度呈正相关，与普雷沃氏菌科丰度呈负相关[9]。因此，PCOS患者肠道菌群的变化可能通过IR等参与PCOS的发生发展，但相关机制尚需进一步研究，尤其是肠道菌群产生的代谢产物在PCOS代谢异常中发挥的作用。

2.2 与IR的相关性研究表明，慢性炎症、糖脂代谢紊乱及肠道菌群之间相互作用，共同维持机体内环境的稳定。有学者通过将普通小鼠的肠道菌群移植到无菌小鼠体内，经过同样的饲养，无菌小鼠体脂增加且出现IR，这是首次证实肠道菌群与IR具有相关性[10]。肠道菌群在肥胖、肥胖性相关炎症和IR的发生中起着重要作用[11]。一般情况下，肠道菌群会通过增强三酰甘油的合成并抑制脂肪酸的氧化来促进能量吸收，这可能影响了人体的能量平衡，从而导致IR。另外，肠道菌群产生的炎症介质如LPS、支链氨基酸（branched chain amino acid，BCAA）、胆汁酸和短链脂肪酸（short-chain fatty acid，SCFA）等激活机体的免疫反应和Toll样受体4，降低了胰岛素的敏感性，使血清中胰岛素的水平升高，最终导致IR[12]。

3 PCOS患者肠道菌群异常与IR相关的潜在机制

PCOS的发病机制尚不明确，其病因主要包括遗传、环境、免疫和代谢等方面。近年代谢异常成为PCOS的研究热点，肠道菌群是人体必不可少的微生物器官，可调节慢性炎症、IR，在炎性疾病和代谢性疾病的发病中起着重要作用。IR与内毒素血症、慢性炎症、SCFA和胆汁酸代谢有关。研究表明,肠道菌群失调与PCOS发病有密切联系[13]。因此，肠道菌群可能通过全身慢性低度炎症、IR、性激素、肠脑轴及其他病理机制的变化参与PCOS的发病机制。

3.1 导致内毒素血症PCOS是一种长期的慢性炎症性疾病。Tremellen等[14]提出PCOS发病机制的假说——肠源性内毒素血症-炎症机制，内毒素血症可能通过引发炎症反应参与PCOS的发生发展。肠道菌群产生的LPS是炎症活动和代谢疾病早期发展中的重要因子，并具有内毒素的作用。肠黏膜损伤后，大量的LPS进入血液循环，激活Toll样受体4，使胰岛素受体底物-1丝氨酸307磷酸化，并进一步激活细胞内质网应激激酶，从而引起胰岛素的信号下调，最终导致IR[15]。肠漏产生的内毒素诱导激活巨噬细胞，使血清中TNF-α和白细胞介素6（IL-6）增加。PCOS患者卵巢组织局部同样存在慢性炎症反应，主要由于其卵巢中的淋巴细胞和巨噬细胞数目增加，产生了过量的TNF-α和IL-6，并激活核因子κB（NF-κB），从而引发颗粒细胞的过早凋亡，抑制了优势卵泡的形成[16]。LPS通过激活非特异性炎症，使胰岛β细胞结构和功能受损，引起胰岛素分泌不足。研究表明，将LPS直接应用到人体的血液循环可以增加空腹血糖和胰岛素水平[17]。因此，肠黏膜屏障功能受损时，肠道菌群产生的内毒素进入血液循环引起慢性卵巢炎症和IR，从而促进PCOS的发生发展。

3.2 SCFA产生不足SCFA是肠道微生物组分解膳食纤维产生的代谢产物，主要包括丙酸、丁酸和乙酸。SCFA是肠道菌群的代谢产物，在调节脂肪代谢、控制摄食、减重和慢性炎症方面具有重要作用，其中目前较受关注的SCFA是丁酸。丁酸作为肠上皮细胞的能量来源，具有调节肠道菌群、抗炎、抗氧化和抗癌的作用。研究表明，SCFA可通过与肠细胞表面受体41（GPCR41）或GPCR43，促进肠道激素如胰高血糖素样肽和5-羟色胺等的分泌，而这些激素可以通过各种途径调节胰岛素的分泌释放[18]。另有研究发现，给予胰岛素抵抗模型小鼠口服丁酸钠治疗，可以显著提高胰岛素小鼠胰岛素的敏感性[19]。PCOS患者给予益生菌治疗4周后，乳杆菌的丰度明显增加，乳酸产生增加进而促进费氏杆菌的生长，从而产生丁酸，促进胰岛素的分泌[20]。上述研究均表明，SCFA保护肠道屏障的完整性，并作用于β细胞以促进胰岛素分泌，从而改善PCOS代谢。

3.3 影响胆汁酸合成肠道菌群与胆汁酸的合成和转化密切相关，肠道中的多种微生物参与胆汁酸分子最后的修饰。胆汁酸是一类由胆固醇合成的两性甾醇类化合物，在糖脂代谢中发挥重要作用。胆汁酸不仅可促进脂质的消化吸收，还可通过激活法尼酯X受体和G蛋白耦联胆汁酸受体1，改善葡萄糖耐量，增加胰岛素敏感性[21]。胆汁酸还可以通过激活硫醇鸟苷受体-5，刺激分泌胰高血糖素样肽1，进而促进胰岛素分泌。有学者提出，改变胆汁酸代谢可能对PCOS有治疗价值[8]。糖脱氧胆酸通过GATA结合蛋白3诱导肠道Ⅲ型固有淋巴细胞IL-22分泌，而IL-22可改善PCOS表型[8]。这些发现表明胆汁酸参与IL-22产生的调节，从而影响PCOS中的卵巢功能和胰岛素敏感性。因此，肠道菌群可使胆汁酸合成、转化失衡，影响脂质的消化吸收，进而影响了糖代谢，参与PCOS病理生理过程的发生和发展。

3.4 氨基酸代谢紊乱BCAA可通过直接或间接的方式作用于代谢信号通路，血浆BCAA水平的升高与IR、代谢紊乱密切相关。研究表明，丙酸咪唑是氨基酸衍生的代谢产物，在T2DM患者的门静脉和外周血中浓度较高，并且可通过减少胰岛素受体底物的产生阻断胰岛素信号传导[22]。Zhang等[23]研究发现，伴有IR的PCOS患者的卵泡液中亮氨酸和缬氨酸水平显著升高，并且证实了较高水平的BCAA会增加流产率和不良妊娠结局。氨基酸代谢紊乱可能通过改变葡萄糖代谢或诱发炎症活动而加重IR，从而导致PCOS患者的流产。目前，关于PCOS患者肠道微生物组与BCAA之间关系的研究很少，尚需进一步研究。

3.5 加重HAIR直接或间接促进雄激素的合成和分泌，HA刺激内脏脂肪组织分解，导致游离脂肪酸增加，进一步加重IR。PCOS患者的HA与IR间存在恶性循环，从而促进PCOS的发生发展。PCOS病理生理变化包括大量摄入碳水化合物、高胰岛素血症、HA和慢性低度炎症。在PCOS的发病机制中，IR和高胰岛素血症可通过上调卵巢雄激素的产生并通过减少性激素结合球蛋白的产生而增加其生物活性促进其代谢失调。雄激素过多会导致卵泡发育、成熟障碍和卵泡壁增生增厚，从而导致排卵障碍。研究表明，性激素与肠道菌群之间可能存在双向相互作用[8]。未成熟胎儿中过多的雄激素会导致肠道菌群的长期改变，从而导致患PCOS的风险增加[24]。研究证实，雄激素暴露的时间可能会影响PCOS患者的代谢和肠道微生物组，表明性激素可以产生特定的微生物群[25]。然而，肠道微生物组对类固醇调节的机制知之甚少，还需要进一步研究PCOS患者体内类固醇的变化对肠道微生物组成的影响。

3.6 肠脑轴功能紊乱近年研究表明，PCOS的病理机制不仅限于HPO轴功能障碍，还涉及肠脑轴。下丘脑是食欲调节的中心，肠脑轴在食欲、葡萄糖代谢、能量维持和体质量的调节中起关键作用。胃肠激素主要包括生长激素释放肽、胰高血糖素样肽1（glucagon like peptide-1，GLP-1）、胆囊收缩素和酪酪肽。肠道菌群及其代谢产物通过刺激肠脑肽的分泌和激活炎症而引起IR和高胰岛素血症[26]。Liu等[27]研究发现，酪酪肽与胰岛素、体质量指数和睾丸激素之间呈负相关。与健康女性相比，PCOS患者的生长素释放肽和酪酪肽水平降低，与PCOS临床参数（如腰围和雄激素水平）呈负相关[28]。二甲双胍在PCOS治疗中的使用与生长素释放肽、酪酪肽和GLP-1的水平升高有关[29]。肠道菌群-肠脑轴是调节宿主能量平衡和行为重要的双向信号轴，对肠道菌群-肠脑轴进行干预可能是未来治疗PCOS的新靶点。

总之，肠道菌群通过内毒素血症、SCFA、胆汁酸、氨基酸、HA、肠脑轴等途径激活机体慢性炎症系统，促进IR的发生发展，PCOS患者IR和HA存在恶性循环，进一步促进了PCOS的发生发展（见图1）。

图1 肠道菌群参与PCOS发病的示意图

4 PCOS患者肠道菌群异常的调节

肠道菌群参与调节人体的新陈代谢和能量存储，因此，干预肠道菌群可能作为治疗肥胖症和相关代谢性疾病的新靶点。PCOS治疗的第一步是改变生活方式。饮食结构的改变会迅速改变组成肠道菌群物种的相对丰度。低碳水化合物饮食将有助于增加SCFA的产生，从而减少慢性炎症的发生[30]。近年运动与肠道菌群之间的关系也得到了广泛的研究，运动可以帮助增加肠道菌群的多样性。临床上，胰岛素敏化剂（如二甲双胍）可以改善胰岛素受体的敏感性、子宫内膜容受性以及胚胎的植入和发育。因此，肠道菌群在二甲双胍的降血糖机制中发挥着重要的作用。研究表明，干预肠道菌群-胆汁酸-肠轴可改善代谢[31]。越来越多的证据推荐益生菌、益生元及合生元作为PCOS的有效治疗选择。研究表明，补充益生菌可以降低PCOS患者的空腹血糖、血清胰岛素、三酰甘油和胆固醇[32]。近年粪便微生物菌群移植（FMT）成为PCOS治疗研究的新方向。

综上，肠道菌群是一个多元化的生态系统，通过全身慢性低度炎症、IR、性激素、肠脑轴及其他病理机制的变化参与了PCOS的发生发展。深入了解肠道菌群与IR的关系，有助于对代谢紊乱相关性疾病的认识，并进一步加深对PCOS发病机制的研究，以期通过干预肠道菌群改善PCOS的症状及其远期并发症。