安罗替尼治疗晚期肺癌效果及安全性分析

施秀华，陶香香，栗家平，叶 斌，祁清华，丁海波，胡 俊，王银华

(1.芜湖市第二人民医院 肿瘤科，安徽 芜湖 241000；2.皖南医学院 临床医学院，安徽 芜湖 241002;3.皖南医学院第一附属医院 弋矶山医院 胸外科，安徽 芜湖 241001)

目前，肺癌的发病率及病死率居所有恶性肿瘤的第一位，成为危害健康的主要原因之一[1]，其中非小细胞肺癌(76%)、小细胞肺癌(13%)占肺癌的绝大部分[2]。近年来，随着治疗方式和药物的不断更新，尤其是靶向药物的应用，肺癌的病死率下降约3.2%，生存率升高约9%[2]；临床上，晚期肺癌的治疗可考虑放疗、化疗、靶向或免疫治疗，多为综合治疗；但由于患者体力状态、一般情况等不同导致晚期肺癌三线或以上治疗可选择的药物相对有限，这部分肺癌患者根据指南推荐可考虑最佳支持治疗，或多学科讨论制定个体化诊疗方案。除化学治疗、免疫治疗外，靶向治疗常常作为晚期患者的推荐方案。安罗替尼作为小分子多靶点络氨酸激酶抑制剂，其抗肿瘤血管生长和抗肿瘤生长的作用可作为临床后线治疗的一个选择[3]。目前关于安罗替尼三线或多线治疗进展后的晚期肺癌的文献报道尚少；本研究回顾性分析56例晚期肺癌患者接受安罗替尼对比最佳支持治疗的疗效和安全性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床治疗 回顾性分析2018年1月～2020年6月就诊于芜湖市第二人民医院，经组织学或细胞学确诊的晚期非小细胞肺癌或小细胞肺癌患者56例。所有患者均已接受过二线或以上治疗后进展，治疗方案参考指南推荐用药。安罗组28例接受安罗替尼靶向治疗，对照组28例接受最佳支持治疗。

1.2 给药方案 安罗组接受口服安罗替尼治疗，安罗替尼12 mg qd(d1～d14，q3w)，对照组接受最佳支持治疗；治疗前分析患者一般情况，行骨髓功能、心肺功能、靶病灶CT等检查，排除咯血、出血等禁忌；每2个治疗周期后评价疗效，每周期复查安全性指标，直至疾病出现进展或发生不可耐受的不良事件。

1.3 疗效评价及不良事件评估 根据RECIST 1.1版标准评价为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)和疾病进展(PD)；客观有效率[ORR，(CR+PR)总数]、疾病控制率[DCR，(CR+PR+SD)总数]。无进展生存期(PFS)为随机入组至病情进展或死亡时间；总体生存期(OS)为药物治疗时间开始时间至因任何原因引起患者死亡的时间或末次随访时间。不良事件(AE)参照标准为NCI-CTCAE 4.0版，严重程度分为1～5级。所有患者接受动态随访(包括电话随访及门诊随访)。

2 结果

2.1 基线资料比较 两组患者在病理类型和有无颅脑转移上差异有统计学意义(P<0.05)，其他基线资料组间差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组患者基线资料比较[n=28，n(%)]

2.2 ECOG评分比较 安罗组治疗前后ECOG评分差异无统计学意义(P>0.05)，对照组治疗后ECOG评分较治疗前降低(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者治疗前后ECOG评分比较

2.3 近期疗效的评价 所有患者随访截止时间为2020年12月1日。安罗组PR12例，SD12例，PD 4例；ORR 42.86%，DCR 85.71%。

2.4 单因素分析 影响进展的单因素分析显示，安罗组中位PFS[8(4.628～11.372)月]长于对照组PFS[2(1.138～2.862)月]，差异有统计学意义(P<0.05)，见图1；而其他因素对进展的影响差异均无统计学意义(P>0.05)，见表3。

表3 影响预后的单因素分析

图1 两组患者无进展生存曲线

2.5 多因素Cox回归分析 根据单因素分析结果，按照纳入与排除标准，共有3个变量进入多因素Cox回归模型。对照组患者发生进展的风险是安罗组的2.666(1.261～5.639)倍(P<0.01)。见表4。

表4 患者PFS影响因素的多因素Cox回归分析

2.6 不良反应 安罗组共18例患者发生不良反应，最常见的为乏力、咯血、肝功能异常、高血压等。在不良事件记录中，主要为乏力1～2级，咯血1～2级。根据NCI-CTCAE 4.0评价3级不良反应包括手足综合征。4级不良反应暂未出现。停药后恢复，未出现药物相关的死亡。见表5。

表5 安罗组不良反应发生情况

3 讨论

肺癌在我国的发病率和病死率一直居高不下，2015年新发患者数为73.3万例，死亡患者数为61万例[1]。肺癌的病理类型不同，治疗及预后也有明显差异。驱动基因如人表皮生长因子受体(epithelial growth factor receptor，EGFR)、间变性淋巴瘤激酶、原癌基因1酪氨酸激酶阳性的非小细胞肺癌一、二线靶向治疗，生存获益明显；但一、二线靶向治疗后耐药或驱动基因阴性二线以上化疗失败的非小细胞肺癌仍无特别有效的治疗方案；二线或以上治疗后进展的小细胞肺癌预后较差，根据患者情况可考虑行抗血管、免疫治疗或参加临床试验等。得益于靶向药物、免疫治疗等多种手段的更新，晚期肺癌患者的总体生存时间可从8～10月提高到2年以上[4]。

本研究对二线治疗进展后的晚期肺癌患者就安罗替尼靶向治疗、最佳支持治疗进行真实世界的探讨和分析，所有入组病例记录患者的一般信息、疗效随访及不良反应等。安罗替尼这类分子靶向药物具备高效低毒的特点，可选择性抑制血管生成相关因子及受体，如血管内皮细胞生长因子受体VEGFR2、VEGFR3，成纤维细胞生长因子受体FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4，血小板衍生生长因子受体PDGFRα、PDGFRβ来抑制肿瘤细胞的增殖，并诱导肿瘤细胞的凋亡；同时具有抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长的双重作用[3]。安罗替尼对照安慰剂在晚期非小细胞肺癌上开展的临床试验，如一项全国多中心的随机、双盲II期的ALTER0302研究，结果提示安罗组中位PFS 4.8个月vs.安慰剂组1.2个月；OS 9.3个月vs.6.3个月[5]；另一项多中心的随机、双盲III期的ALTER0303研究发现，安罗组中位PFS 5.37个月vs.安慰剂组1.4个月；中位OS 9.6个月vs.6.3个月[6-8]。因此，这两项研究证实较安慰剂，安罗替尼能显著延长非小细胞肺癌患者的OS和PFS。本研究结果在真实世界中同样证明安罗替尼较最佳支持治疗改善远期疗效，近期疗效如疾病缓解率、疾病控制率。ALTER0303的亚组发现安罗替尼的疗效不依赖于EGFR突变状态；但也有研究发现安罗替尼可显著改善EGFR突变者的OS[9]。在本组患者单因素分析中，驱动基因是否突变也与PFS关联不大。

不良事件方面，安罗替尼主要有乏力、咯血、高血压、手足综合征等，与文献报道基本类似[6]；尤其需要注意治疗后胸部CT表现为肿瘤“空洞形成”的患者，由于空洞容易引起出血，是安罗替尼治疗的相对禁忌证；根据空洞血管壁厚度不同，建议薄壁空洞停药后密切随访；若厚壁空洞，根据有无咯血及咯血的量决定后续治疗。咯血<50 mL/d者，在治疗的同时予以止血对症处理，若咯血加重则立即停药[9]。本研究中除空洞患者后续暂停安罗替尼外，其他不良反应总体可控，症状基本耐受或停药后缓解。

综上所述，晚期肺癌患者接受安罗替尼治疗的疗效及安全性均较好，且无需对应靶点基因检测，口服用药更为方便，可减少平均住院时间及住院费用，尤其在年老、拒绝化疗或住院治疗困难等人群中具有一定的推广价值。因此，临床可推荐安罗替尼作为三线或三线以上晚期肺癌的后续治疗。