头颈部肿瘤放疗口腔剂量与放射性口腔黏膜炎的临床分析

薛良军，冯 艳，胡雅丽，段宗锦，陈意红

(皖南医学院第一附属医院 弋矶山医院 放疗科，安徽 芜湖 241001)

放射性口腔黏膜炎(radiotherapy-induced oral mucositis，RTOM)是头颈部肿瘤放疗中最常见的并发症,80%以上头颈部肿瘤患者在放疗过程中都会发生RTOM，50%以上患者甚至会发生3～4级口腔黏膜炎[1]。相关性危险因素主要包括患者自身因素以及治疗相关的因素[2]。随着放疗技术的进步，头颈部肿瘤的治疗效果越来越好，但RTOM的发生率和严重程度却未见明显改善。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017年3月～2020年12月弋矶山医院放疗中心62例接受放疗的头颈部肿瘤患者，根据肿瘤部位及分期，分别采取手术+辅助放疗±同步化疗或根治性放疗±诱导化疗±同步化疗。纳入标准：所有入组患者均为头颈部肿瘤，治疗前均获取病理组织，病理证实为恶性肿瘤；年龄≥18岁，PS评分≤1分。排除标准：既往5年内或同时合并其他类型肿瘤和放疗后复发患者。

1.2 治疗方法 ①化疗。诱导化疗采取紫杉醇类+铂类联合方案，根据耐受情况，3～4周重复；同步化疗采取单药方案：顺铂 25 mg/m2d1～3 每3周重复，若不能耐受则更换为其他类型铂类；白细胞计数<3.0×109/L 或血小板计数<7.5×109/L的患者延迟化疗或停止化疗，待血常规恢复正常水平再予以化疗；若诱导化疗效果不好或不能耐受同步化疗患者，同期予以尼妥珠单抗靶向治疗。②放疗。根据美国肿瘤放射治疗协作组织(RTOG)和美国国立综合癌症网络(NCCN)头颈部肿瘤治疗指南建议，行靶区勾画及剂量设定。头颈肩热塑膜联合头枕固定体位，飞利浦大孔径定位CT静脉期扫描目标CT图像，上界：颅顶，下界：胸骨1/2处，扫描层厚3 mm，采取Pinnacle3计划系统勾画靶区及制定IMRT/VMAT放疗计划。靶区设置为GTVnx/GTVtb：包括影像学及临床检查可见的原发肿瘤部位/术后瘤床灶，GTVnd:符合诊断标准的颈部转移性淋巴结，CTV1：高危淋巴结引流区，CTV2：低危淋巴结引流区，所有靶区外放3 mm形成计划靶区(planning target volume,PTV)。照射剂量GTVnx/tb:66～70.4 Gy/30～35次，CTV1：60 Gy/30～35次，CTV2：54 Gy/30～35次。危及器官(organ at risk,OAR)勾画：颞叶、眼球及晶体、视神经及视交叉、垂体、内耳、颞颌关节、脑干、脊髓、口唇、口腔、咽缩肌、腮腺、颌下腺、下咽、食管、气管，勾画标准依据RTOG及中山大学正常器官勾画建议。OAR的剂量限定依据RTOG0615/0225规定。③护理。所有病人放疗前处理口腔龋齿及残根，治疗牙周炎。放疗期间保持口腔卫生，就餐前后漱口，日常自制生理盐水含漱，软毛牙刷刷牙；待出现黏膜充血、口腔疼痛时，自制生理盐水+维生素B12+利多卡因混合液或者康复新液含漱。

1.3 口腔器官勾画 口腔黏膜勾画采取口腔黏膜整体勾画法(oral cavity contours,OCC)，勾画标准参考Sun等[3]研究中的定义范围，即上界为硬腭，下界为口底，前界为包绕牙齿的颊黏膜外1 mm，后界包括舌面后缘及悬雍垂。

1.4 急性口腔黏膜炎的评价标准 采取RTOG急性放射性损伤分级标准。0级：无变化；1级：黏膜充血，可有轻度疼痛，无需止痛药；2级：局灶性点状溃疡灶，需要止痛药；3级：片状溃疡灶；4级：出血、坏死。放疗期间，每天进行口腔黏膜检查，评估RTOM分级，取治疗期间最高分级进行分析。急性口腔黏膜反应≥3级定义为重度急性RTOM，1～2级为轻度急性RTOM。

1.5 平均剂量(Dmean)及R值计算 制定及优化放疗物理计划，打开剂量体积直方图(dose-volume histogram，DVH)，计算口腔黏膜减去部分PTV后体积的平均剂量；R值=总体口腔黏膜减去部分PTV后体积/总体口腔黏膜体积。

2 结果

2.1 影响头颈部肿瘤患者RTOM分级的ROC曲线 ROC曲线显示，Dmean剂量预测RTOM分级的AUC为0.884(0.777～0.992)，其诊断的最佳截点为3 241.25 cGy，此时诊断的灵敏度为100.00%，特异度为75.40%。

2.2 Dmean低剂量组与高剂量组治疗患者一般临床资料比较 根据其诊断Dmean最佳截点为3 241.25 cGy，分为低剂量组(<3 241.25 cGy)和高剂量组(≥3 241.25 cGy)。结果显示，Dmean低剂量组与高剂量治疗患者在性别、年龄、是否吸烟/饮酒、是否患有糖尿病、有无靶向药物治疗及疾病分期上差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 Dmean低剂量组与高剂量组治疗患者一般临床资料比较

2.3 Dmean低剂量组与高剂量组治疗患者RTOM分级及累计化疗次数比较 结果显示，Dmean低剂量组治疗患者R值高于高剂量组治疗患者，差异有统计学意义(P<0.05)；Dmean低剂量组治疗患者RTOM分级低于高剂量组治疗患者，差异有统计学意义(P<0.05)；所有62例患者均完成预定放疗计划，累计化疗次数(诱导+同步)共252次，平均(4.06±2.06)次，而Dmean低剂量组与高剂量组治疗患者在治疗过程中累计化疗次数差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 Dmean低剂量组与高剂量组治疗患者RTOM分级及累计化疗次数比较

3 讨论

RTOM指由放射线所导致的口腔黏膜炎症或溃疡性病变。手术切除及术后辅助放疗或根治性放疗是头颈部肿瘤患者的主要治疗方式，Mallick报道[4]在单纯放疗中RTOM的总发生率为97%，其中≥3级口腔黏膜炎的发生率约为34%；在同步放化疗中，≥3级口腔黏膜炎的发生率达43%；在大分割放疗中可达到56%。放疗联合EGFR单克隆抗体的应用也可能会增加及加重RTOM的发生[5]。

随着科技的进步，更先进的放疗技术提高了头颈部肿瘤的总体疗效，却未降低RTOM的发生率和严重程度[6]。非常规分割放疗引起的RTOM风险不仅高于单纯常规分割放疗，也高于同期放化疗[7]。如果放疗后再行辅助化疗，就会导致口腔黏膜炎加重并可能反复不愈，而正常情况下RTOM在放疗后2～4周就会逐渐缓解。Xu等[8]在放疗联合西妥昔单抗治疗晚期鼻咽癌的对照研究中，因为联合放疗组3～4级口腔黏膜炎发生率高达89%，故研究终止。RTOM相关的危险因素包括年龄>65岁、既往牙周疾病史、唾液腺分泌功能紊乱、不良的口腔卫生习惯、营养不良及糖尿病等合并症[4]。对于如何缓解及治疗RTOM，国内外做了很多探索性研究[9-10]，细胞因子、黏膜保护剂、非甾体抗炎药、黑桑蜜等均可部分或有效缓解不同程度口腔黏膜炎，Gkantaifi等[11]的一项meta分析同样表明有多种方法可以缓解口腔黏膜炎。而本研究中关于年龄、分期、累计化疗次数、糖尿病、靶向药物、饮酒、吸烟等，可能样本数不够，未能确定与RTOM发生有直接相关性。

IMRT是通过增加射野、子野数目，增加中、低剂量照射体积来改善等剂量线的适形性，保证高剂量区域照射剂量；如果RTOM的发生与中、低剂量照射体积相关，那么确定其阈值就非常关键。目前，临床上最常用的口腔黏膜靶区勾画方法是OCC法,即将整个口腔器官作为一个整体进行勾画；另一种常用勾画方法是单独勾画口腔不同部分黏膜表面范围,在Dean等[12]的研究中称之为黏膜表面勾画法(mucosa surface contours,MSC),这种方法能提供黏膜剂量体积与不良反应之间更为精确的关系。李凯新等[13]也证实了MSC与口腔黏膜炎之间的剂量体积关系，认为MSC可以替代OCC,但OCC在预测不良反应上更有价值。OCC靶区勾画法所获得的剂量体积参数也体现出与RTOM的相关性，相比较MSC法，更加容易勾画和学习掌握。本研究采取OCC勾画方法，研究证明R值与RTOM有相关性(P<0.05)，从另一个角度提示我们在保证靶区范围的前提下，提高靶区精确性，提高摆位误差，以期减少PTV外放,也可以降低PTV占据口腔黏膜体积。

RTOM的严重程度与PTV外口腔黏膜照射的剂量相关，RTOG及中国鼻咽癌工作委员会建议口腔黏膜器官平均剂量≤35 Gy。Hansen等[14]通过建立模型分析，结果表明口腔平均剂量与重度RTOM的发生显著相关。Narayan等[15]的研究结果表明，在12例头颈部肿瘤患者中若口腔黏膜累积剂量<32 Gy，其RTOM反应≤1级。基于这一结果，Wang等[16]将24例舌鳞癌术后IMRT患者PTV外口腔黏膜平均剂量限制在32 Gy以下，结果显示≤2级的RTOM发生率为25%，≥3级为0%。在Mazzola等[17]关于50例口腔或口咽癌VMAT患者的报道中，1～2级RTOM与总体口腔黏膜体积Dmean≥50 Gy以及口腔黏膜去除PTV体积Dmax≥65 Gy、V45>40%、V50>30%、V55>20%等因素相关，3级及以上RTOM与口腔黏膜体积/口腔黏膜去除PTV体积>2.5相关。本研究通过对62例头颈部肿瘤患者IMRT放疗计划评估分析，对所有患者治疗中及治疗结束后按照RTOG关于RTOM分级标准进行评估，ROC曲线分析分级最佳截点Dmean为3 241.25 cGy,与文献报道相近，两组对照差异有统计学意义(P<0.05)。建议临床医师在制定放疗计划时，在保证靶区照射剂量适形性及均匀性的同时，尽量限制口腔黏膜Dmean<32 Gy，降低3～4级RTOM的发生。

综上所述，本研究证实RTOM的发生与口腔黏膜的Dmean及R值有相关性，Dmean<32 Gy是预防及减少重度RTOM的一个比较好的参考剂量，后续有待更多大样本前瞻性研究去证实以及寻找更多更好的预测因素。