抗Xa因子活性监测及ATⅢ活性检测在TKA术后血栓与出血预防中的应用价值

阿卜杜合力力·艾尼，巨啸晨，孙荣鑫

(新疆医科大学第六附属医院关节外一科，新疆 乌鲁木齐 830002)

深静脉血栓栓塞症(deep venous thromboembolism，DVT)是骨科围手术期发病率较高的并发症，由于可继发致命性的肺栓塞和远期下肢深静脉功能不全，是骨科大手术后围手术期非预期死亡的主要因素之一，被认为是骨科术后严重的并发症[1]。自2009年《中国骨科大手术静脉血栓栓塞症预防指南》推广基本预防、物理预防、药物预防以来，临床上显著地降低了人工全膝关节置换术(total knee arthroplasty，TKA)手术后静脉血栓发生率[2]。但是在临床上抗凝治疗后发现，部分患者仍出现DVT，甚至发生肺栓塞，同时部分患者因大量出血而需要输血治疗[2-3]。因此在骨科大手术中抗凝治疗后，特别是TKA术后使用一种有效的抗凝治疗监测手段，做到精准抗凝，避免抗凝不足带来的DVT风险以及抗凝过量引起的出血事件是非常必要的。国外的众多文献及研究表明[4-8]，血浆抗Xa因子活性水平被认为是目前有效监测低分子肝素(low molecular weight heparin，LMWH)治疗效果的实验室指标，并且在心血管、血液透析、体外膜氧合(extracorporeal membrane oxygenation，ECMO)等领域广泛运用，骨科方面研究较少。本文通过一项前瞻性研究，选取新疆医科大学第六附属医院关节外一科自2019年11月至2020年6月，因膝关节骨关节炎行单侧TKA的患者74例，按随机化数字原理随机分为试验组和对照组，试验组予以监测抗Xa因子活性，并且使抗Xa因子的活性维持在0.3～0.7 IU/mL，对照组给予传统凝血指标检测，探讨两组之间出血及下肢静脉血栓发生率的变化，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 单侧TKA的患者74例，其中男19例，女55例；年龄56～80岁，平均(68.5±7.5)岁。随机分为试验组和对照组，每组37例。两组患者术前年龄、性别、身体质量指数(body mass index，BMI)、术前抗凝血酶Ⅲ(antithrombin，ATⅢ)水平、术前血红蛋白(hemoglobin，Hb)、术前活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time，APTT)、术前D-二聚体(D-dimer，D-Di)比较，差异均无统计学意义(P>0.05，见表1)。

表1 两组患者一般资料比较

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：(1)依据临床及影像学表现诊断为膝关节骨关节炎，Kellgren-Lawrence(K-L)分级≥Ⅲ级，膝关节疼痛或功能减退，严重影响日常生活，且保守治疗无效初次行单侧TKA；(2)术前凝血功能正常，ATⅢ活性80%～120%；(3)术前血小板计数、血红蛋白正常；(4)术前无下肢血管疾病及静脉血栓；(5)肝肾功能正常；(6)对抗凝药物无禁忌证；(7)年龄55～80岁，体重50～69 kg；(8)同意参与本项研究，签署知情同意书。排除标准：(1)有严重心肺疾病、心血管栓塞，存在重症肿瘤、感染、活动性结核；(2)抗凝禁忌证、肝肾功能异常；(3)对LMWH过敏、凝血功能异常的患者；(4)因其他疾病正在接受抗凝治疗患者；(5)手术时间超过90 min患者；(6)因患者要求或其他原因行全身麻醉患者；(7)术后因出现严重贫血(Hb<70 g/L)而输血治疗的患者。

1.3 方法 两组手术均由同一主刀医师、手术团队操作，麻醉方式采用蛛网膜下腔-硬膜外联合麻醉结合静脉镇静。术中使用大腿根部气囊止血带，压力设置为35～40 kPa。手术方式均采用标准膝前正中切口，内侧髌旁入路。沿髌骨韧带内侧逐层切开深筋膜及关节囊，修剪髌骨缘后将髌骨翻向外侧，充分暴露膝关节，切除前后交叉韧带半月板，充分松解膝关节软组织。采用胫骨髓外、股骨髓内定位并截骨，间隙平衡技术行股骨四合一截骨和屈伸间隙平衡，安置骨水泥型膝关节假体，患者均未置换髌骨。使用驱血带时间60～90 min，患者术前半小时氨甲环酸静脉滴注(1 g氨甲环酸+100 mL 0.9%氯化钠注射液)。术后未留置引流管，弹力绷带加压包扎。术后两组患者常规予以双下肢间歇充气加压治疗40 min，2次/日。术后第2天两组患者在同一位康复医师的指导下下床，以同样的方式进行术后康复训练。对照组术后12 h后给予LMWH 4 250 IU皮下注射，于术后第2天开始常规给予LMWH 4 250 IU 1次/日皮下注射抗凝治疗。试验组术后12 h给予LMWH 4 250 IU皮下注射，并予以监测抗Xa因子活性，根据抗Xa因子活性结果调整LMWH剂量，使抗Xa因子活性维持在0.3～0.7 U/mL。

1.4 抗Xa因子活性测定方法 试验组患者术后12 h予以LWMH 4 250 IU皮下注射后4 h，采外周静脉血2 mL，监测方法采用发色底物法。血样使用0.109 mmol/L枸橼酸钠以1：9抗凝，在30 min内以3 000 r/min离心15 min，取血浆盛于1.5 mL的EP管中。LMWH监测试剂盒由德国Dade.Behring公司生产，测定仪器为全自动血凝仪CS.5100(日本SYSMEX公司)。

1.5 观察指标 (1)记录两组术前APTT、D-Di、Hb、ATⅢ值。(2)两组术后第1天、第6天、第11天记录APTT、D-Di、Hb、皮下出血面积，完善双下肢静脉彩超判断有无静脉血栓；试验组记录抗Xa因子活性，并且根据抗Xa因子活性调整LMWH剂量，于次日同一时间监测抗Xa因子活性。(3)下肢血管彩超：由我院同一彩超医师完成。(4)皮下出血面积：烧伤手掌面积估算法(以患者自己的一只手手指并拢时的面积为体表面积的1%)。

2 结 果

整个研究过程中未发生肺栓塞及因大量出血而输血的病例。术后第1天两组Hb与术前Hb差值、皮下出血面积、下肢静脉血栓发生率、APTT、D-Di比较，差异无统计学意义(P>0.05，见表2)。术后第6天两组之间Hb与术前Hb差值、皮下出血面积比较，试验组小于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。双下肢血管彩超提示下肢静脉血栓发生率试验组低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。两组APTT比较差异无统计学意义(P>0.05)。两组D-Di比较，试验组低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05，见表3)。术后第11天两组Hb与术前Hb差值、皮下出血面积比较，试验组小于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。两组双下肢血管彩超提示发生血栓患者数试验组低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。两组APTT比较差异无统计学意义(P>0.05)。两组D-Di比较，试验组低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05，见表4)。

表2 术后第1天两组观察指标比较

表3 术后第6天两组观察指标比较

表4 术后第11天两组观察指标比较

3 讨 论

TKA手术能有效地治疗多种膝关节终末病变引起的关节疼痛和畸形，目前在临床中广泛开展。DVT是TKA术后常见并发症[9]，而LMWH作为选择性抗Xa因子抑制剂，使用方便、抗凝血作用强，生物利用度高达90%，抑制血小板功能低，不会诱导血小板聚集，作用起效快，血药浓度维持时间长，有效地降低了TKA术后DVT的发生率[10]，在临床上广泛应用于骨科大手术预防血栓治疗中[11]。在LMWH抗凝、预防血栓治疗中，部分观点认为给药后出血风险小，无需进行常规实验室检测[12]。但是有研究指出，血浆中的ATⅢ水平可影响肝素的抗凝效果[13-14]，当ATⅢ正常血浆水平为80%～120%时，肝素有抗凝效果；当ATⅢ<70%时，肝素效果减低；当ATⅢ<50%时，肝素效果明显减低；当ATⅢ<30%时，肝素几乎失去抗凝效果。说明在接受LMWH抗凝治疗的患者中必须得检测ATⅢ活性，ATⅢ缺乏或者活性降低患者加大LMWH剂量也不能达到效果，反而可能会增加出血及DVT的风险。在临床上TKA术后应用LMWH抗凝预防血栓治疗当中发现，仍有部分患者给予LMWH抗凝治疗后依然出现DVT[15]，以及部分患者因出血[2-3]需要输血治疗。所以临床上给予LMWH抗凝、预防血栓治疗中有效地检测可降低出血及DVT发生率，提高医疗安全性。

临床上给予LMWH抗凝、预防血栓治疗中常用的监测指标有APTT、D-Di、抗Xa因子活性监测等[16]。APTT测量内源性凝血途径的功能，最初是作为LWMH治疗中主要监测指标，目标范围是基础值的1.5～2.5倍。随着研究的不断深入，许多变量影响APTT结果，包括预分析(样品收集和处理)、分析(试剂和仪器)和生物因素(凝血因子水平)[17]，加上患者自身年龄、血液稀释、血小板减少、凝血功能异常、系统性疾病等因素对APTT的干扰，逐渐放弃了这一检测标准。D-Di作为纤维蛋白降解的产物，D-Di聚体水平升高表明正在进行的血栓形成中的纤维蛋白形成和溶解过程[18]。目前通过动态监测D-Di，认为术后D-Di升高有发生血栓的可能，对血栓性疾病有早期诊断价值[19]。然而，D-Di测定灵敏度高但特异性低，临床上假阳性率高，为了排除D-Di升高后的疑似静脉血栓，增加了不必要的临床检查[20]，增加了患者的经济负担，因此阻碍了它的实用性[21]。国外众多文献表明，在使用LMWH时监测抗Xa因子活性水平是评估LMWH抗凝效果的重要指标[4-8]，并且给出最佳目标范围0.3～0.7 IU/mL[18，22]。

本研究以术前ATⅢ活血水平为80%～120%患者作为研究对象，试验组根据抗Xa因子活性结果调整LMWH剂量，并使得抗Xa因子活性维持在0.3～0.7IU/mL，对照组予以常规抗凝监测进行临床研究，结果显示：两组中APTT均延长，但两组之间比较差异无统计学意义(P>0.05)，检测结果均低于1.5倍参考值的上限。两组术后第1天皮下出血面积、血红蛋白变化等无统计学意义(P>0.05)，而试验组中抗Xa因子活性已落在0.3～0.7IU/mL，第6天、第11天血红蛋白的下降程度、皮下出血面积试验组较对照组低，差异有统计学意义(P<0.05)，结果提示在ATⅢ活血水平为80%～120%时，根据抗Xa因子活性监测结果调整LMWH剂量，可有效地降低TKA术后出血量，降低术后输血及输血相关的风险。抗Xa因子活性不受年龄、凝血功能障碍的影响，可以提高治疗检测的准确性[22-23]。Kessal等[24]认为LMHW与Xa因子活性相关性优于APTT，因此LMHW抗凝、预防血栓治疗时抗Xa因子监测比APTT检测实验次数更少、剂量变化更少、得到治疗性抗凝的时间更短[25]，可减少出血不良事件[26]，与本研究结果相符合。术后两组患者D-Di较术前均明显升高，提示手术创伤等可引起D-Di升高，术后第1天两组之间D-Di、下肢静脉血栓发生率无统计学意义(P>0.05)，术后第6天、第11天两组D-Di、下肢静脉血栓发生率比较，试验组低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。结果表明D-Di在预测DVT方面精确度不够[27]。若D-Di作为DVT监测指标时，通常需要多次行下肢静脉彩超、下肢静脉血管造影等检查进一步明确排除血栓，不仅降低患者对于TKA手术效果的满意度，还会增加经济负担，根据抗Xa因子活性调整LMWH剂量之后，更有效地降低D-Di，取得较好静脉血栓预防效果，还可减轻患者的经济负担。

在TKA术后使用LMWH抗凝治疗时，术前予以ATⅢ活性检测，抗凝过程中根据监测抗Xa因子活性调整LMWH剂量，能有效地降低术后下肢静脉血栓发生率及出血风险，可减少术后多次检测血栓相关性指标，提高质量安全性，降低医疗费用，节省医疗资源，进一步提高患者满意度。本研究缺点：本研究样本量较小，需要扩大样本量进行更多的临床试验来证实它的有效性和安全性；本研究未设立ATⅢ水平相关对照，未能充分揭示ATⅢ在LMWH应用过程中的重要性。