内镜下金属钛夹联合猪源纤维蛋白粘合剂治疗消化性溃疡出血的疗效分析

陈竞扬，江育林，卢敏

急性非静脉曲张性上消化道出血(acute nonvariceal upper gastrointestinal bleeding，ANVUGIB)是指屈氏韧带以上消化道非静脉曲张性疾病引起的出血，也包括胰管或胆管的出血和胃空肠吻合术后吻合口附近疾病引起的出血，是临床最常见的急危重症之一。《急性非静脉曲张性上消化道出血诊治指南》(2018年，杭州)[1]明确指出，在积极液体复苏纠正血流动力学紊乱或纠正循环衰竭后尽早行紧急内镜检查，应尽量在出血后24 h内进行，同时行内镜下止血治疗。而消化性溃疡并出血是ANVUGIB最常见的病因。近年来，随着消化内镜技术的发展，内镜检查不但可以明确消化道出血的病因和部位，同时可以实施相应止血措施，降低患者再次出血的概率，降低外科手术率，改善患者预后。最新指南推荐对Forrest分级为Ⅰa、Ⅰb、Ⅱa级的出血患者行胃镜下止血治疗，Ⅱb级的患者行质子泵抑制剂(proton pump inhibitor，PPI)治疗，必要时行胃镜治疗，Ⅱc和Ⅲ级患者行PPI治疗。内镜下止血治疗起效迅速，疗效确切，具有良好的可重复性，已成为消化道出血的一线止血措施。内镜治疗方法包括喷洒药物、注射治疗、热凝治疗、机械止血和联合止血[2]。但是目前尚无统一的标准，回顾性分析2019年1月至2020年9月南方医科大学珠江医院确诊为消化性溃疡并出血的患者，比较应用医用猪源纤维蛋白粘合剂喷洒联合金属夹复合治疗和单纯金属夹夹闭治疗患者的临床资料，旨在找到更好的内镜下止血方法。

1 资料与方法

1.1 临床资料

本研究通过南方医科大学珠江医院伦理委员会批准，回顾性分析2019年1月至2020年9月在南方医科大学珠江医院住院确诊为消化性溃疡并出血并行急诊内镜下止血治疗患者，患者的首发症状为黑便和(或)呕血。纳入标准：①符合《急性非静脉曲张性上消化道出血诊治指南(2018年,杭州)》[1]中ANVUGIB的诊断标准，需要急诊内镜下止血治疗；②年龄18～65岁；③生命体征基本平稳；④患者术前均常规签署胃镜检查知情同意书。排除标准：①合并有严重心肺疾病者；②合并严重肝肾功能不全者；③凝血功能障碍者；④上消化道恶性肿瘤患者。170例消化性溃疡并出血患者中，应用医用猪源纤维蛋白粘合剂喷洒联合金属夹复合治疗的患者83例，纳入复合治疗组；采用单纯金属夹夹闭治疗患者88例，纳入单一治疗组，两组患者术后均随访满1个月。两组性别、年龄、血红蛋白水平、血小板计数、凝血时间等一般资料比较无显著性差异(P均>0.05)，见表1。两组溃疡类型、Forrest分级比较无明显差异(P均>0.05)，见表2。

表1 两组一般资料比较

表2 两组溃疡类型、Forrest分级比较[n(%)]

1.2 治疗方法

1.2.1 器械和耗材 日本奥林巴斯GIF-290胃镜；波士顿科学止血夹；猪源纤维蛋白粘合剂(倍绣胶，广州倍绣生物技术有限公司)，规格5 mL/支。

1.2.2 治疗方法 首先是内科一般治疗，禁食、水，抑酸、止血、输血、营养支持，对休克的患者同时进行抗休克治疗[3]。急诊胃镜检查前保持患者生命体征平稳，建立静脉通道，必要时备血。单一治疗组采用金属夹夹闭，将金属夹推送器推送至内镜，对准破溃血管的两侧使用金属夹夹闭，观察无活动性出血。复合治疗组首先配制猪源纤维蛋白粘合剂，具体步骤如下：

(1)将主体盒从冰箱中取出，静置至室温。

(2)从附件盒中取出附件包一，撕开包装袋，分别取出红、蓝色一次性无菌注射器并安装注射针，待用。

(3)从主体盒取出①～④号瓶，除去瓶盖，用常规消毒方法对瓶塞进行消毒。

(4)待消毒剂晾干后，用红色一次性无菌注射器吸取标示量的主体胶溶解液(②号瓶)注入主体胶冻干粉(①号瓶)中，静置30～60 s，再轻轻震摇，使其完全溶解，再静置1～2 min，用原红色一次性无菌注射器吸取已溶解的主体胶溶液，待用。

(5)用蓝色一次性无菌注射器吸取标示量的催化剂溶解液(④号瓶)注入催化剂冻干粉(③号瓶)中，轻轻震摇，使其完全溶解，再静置1～2 min，用原蓝色一次性无菌注射器吸取已溶解的催化剂溶液，待用。

(6)从附件盒中取出附件包二，按箭头方向撕开内包装袋，取出双腔推液器拉至所需刻度处，插入支撑架，放在操作台上，待用。

(7)将原准备好的红、蓝一次性无菌注射器内的主体胶溶液和催化剂溶液，分别注入双腔推液器相同颜色的注射器内。

(8)把连接器固定在双腔推液器锥头上，并将扣带扣在双腔推液器上。

(9)根据需要将喷液头或冲洗针安装到连接器的锥头上，检查无松动，放在手术台上备用。

(10)做内窥镜治疗时须选配适用的一次性使用医用双腔导管(图1)。首先充分暴露出血部位，必要时使用透明帽辅助，用冰盐水和去甲肾上腺素反复冲洗创面，除去血凝块，先使用金属夹夹闭血管头，再先将预先配制好的猪源纤维蛋白粘合剂的双腔导管经活检孔道送入出血病灶处，对准溃疡基底部推入倍绣胶，调整镜身角度，使倍绣胶均匀均匀喷洒在溃疡表面，3～5 s后形成一层半透明乳白色凝胶；观察无出血，退镜。

图1 猪源纤维蛋白黏合剂配制

1.2.3 术后处理及随访 内镜下止血成功后，术后继续监测患者生命体征，禁食、抑酸、止血、营养支持等对症支持治疗，严密观察患者临床症状，记录患者再次出现消化道出血症状(如呕血、黑便、血便)大便隐血转阴，住院时间等情况。出院后继续抑酸，胃黏膜保护剂口服治疗，1月后复查胃镜。

1.3 观察指标

1.3.1 治疗后临床疗效 显效：患者经治疗后36 h内止血；有效：患者经治疗后36～72 h止血；无效：患者经治疗后72 h仍未达到止血。总有效率=(显效+有效)/n×100%[1]。

1.3.2 临床指标 包括再出血情况，大便隐血转阴时间，住院时间。

1.3.3 实验室检查指标 患者均于入院及急诊内镜止血治疗后3 d抽取空腹静脉血复查血红蛋白、凝血时间、纤维蛋白原。

1.4 统计方法

2 结果

2.1 两组临床疗效对比

复合治疗组总有效率为98.80%，显著高于单一治疗组的87.5%，差异具有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 两组临床疗效对比[n(%)]

2.2 两组再出血率比较

2.3 两组的临床恢复时间比较

复合治疗组的大便隐血转阴时间和住院时间均少于单一治疗组，差异有统计学差异(P<0.05)，见表4。

表4 两组临床恢复时间比较

2.4 两组治疗前后实验室检查指标对比

两组治疗后，血红蛋白、血小板、纤维蛋白原水平明显高于治疗前，凝血时间明显短于治疗前，差异均有统计学意义(P<0.05)。两组治疗后血红蛋白、血小板、凝血时间、纤维蛋白原水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，见表5。

表5 两组治疗前后实验室检查指标对比

3 讨论

急性上消化道出血是急诊科和消化内科常见的急危重症之一,成年人每年发病率为100～180/10万[3],病死率为2%～15%。消化性溃疡出血是最常见的急性非静脉曲张性消化道出血的类型，往往起病急、病情重、病情变化快，严重者如不积极抢救可引起休克甚至危及生命。根据2018年《急性非静脉曲张性上消化道出血诊治指南》[1]一般消化道出血救治主要包括一般治疗(禁食、水，质子泵抑制剂，止血，输血，补液等)、内镜下止血治疗、放射介入介入治疗、外科手术治疗。其中内镜下止血治疗起效迅速，疗效确切。2021年《急性上消化道出血急诊诊治流程专家共识》明确指出危险性急性上消化道出血应在出血后24 h内进行内镜检查;经积极复苏仍有持续血流动力学不稳定应进行紧急内镜检查;如果血流动力学稳定,可在24 h内进行内镜检查[3]。对于ANVUGIB,目前指南建议若无禁忌在出血后24 h内进行内镜检查[4]。急性上消化道出血患者超过24 h的延迟内镜检查与病死率增加有关[5]。急诊内镜检查不但可以明确消化道出血的病因、部位，同时可进行内镜下止血治疗，已成为上消化道出血救治的首选方法。指南建议高危征象者(活动性出血或有血管裸露，对应(Forrest Ⅰa、Ⅰb、Ⅱa级)建议内镜下止血治疗。常用的内镜下止血治疗方法包括药物局部注射，热凝止血和机械止血3种。热凝止血包括高频电凝，氩离子凝固术等，止血效果可靠，但需要一定的设备和技术经验[6]。机械止血主要是各种止血夹，尤其适用于活动性出血，但对某些部位的病灶难以操作[7]。还有一些新近开始热门研究的尼龙绳联合钛夹套扎或者说是荷包缝合术、套扎器套扎、局部组织胶注射栓塞、OTSC吻合夹等，尼龙绳套扎等新技术[7]。其中机械止血中金属钛夹夹闭止血最常用，也开展得最为广泛，金属钛夹将出血部位夹住可起到快速止血的作用,而且钛夹可以自行脱落,无需再次进行内镜下取夹,对裸露的血管残端活动性出血即时止血率高,尤其是对血管畸形、黏膜损伤及溃疡面积较小的患者止血效果更好[9-10]。ANVUGIB发病率高，病情重，病因繁多，需要金属夹止血患者病情较重，周围循环衰竭的发生率高，急诊内镜检查对于明确病因至关重要，金属夹止血具有良好的止血效果，操作简便，适合广泛开展[11-12]。但对于同时由于慢性溃疡与溃痕较大,组织硬度较高,钛夹释放时容易造成钛夹弯折,影响止血效果。本研究中，单一治疗组单纯金属钛夹夹闭破损血管，11例患者再次出现消化道出血，再出血率为12.5%，分析可能与钛夹夹闭溃疡周围坏死组织引起钛夹脱落有关，进而影响止血效果。

猪源纤维蛋白粘合剂(porcine fibrin sealant，PFS)又称纤维蛋白胶，是一种新型的生物可降解的组织粘合剂及止血剂。由动物猪血液中提取的纤维蛋白原和凝血酶原等组成。作用机制是模仿人体凝血过程的最后阶段，即在凝血酶和钙离子的作用下，纤维蛋白原分子裂解出纤维蛋白肽A和肽B，导致纤维蛋白单体的生成，同时凝血酶激活ⅩⅢ因子，后者参与纤维蛋白的交叉联接，并形成稳定的纤维白多聚体。适应证是辅助用于常规手术操作出血不能满意控制时的止血；可减少局部手术创面的渗血和漏液，具有止血和封闭缺损组织的作用[13]。研究发现，猪源纤维蛋白贴黏附性较好,对犬肝脏和大鼠股动脉出血创面的止血效果较好,可降解吸收,且未对机体凝血功能造成影响[14]。冯秀雪等2009年开始在ESD术后创面局部喷洒PFS以预防术后出血，他们于18处病变于术后创面局部喷洒PFS，术后均未见出血[15]。说明猪源纤维蛋白粘合剂可在溃疡局部附着，从而发挥止血治疗。同时，猪源纤维蛋白粘合剂形成的胶膜将溃疡面暂时隔离封闭，阻止胃酸侵蚀，促进溃疡愈合，7～10 d左右可在体内逐渐降解吸收，排除体外[16]。镜下使用医用胶止血患者耐受性好，无年龄限制，且医用胶组织相容性好，无毒、无刺激性，2周内可自行吸收，有促进组织生长和修复作用[17]。本研究中单一治疗组中再出血的11例患者再次使用复合治疗方法行急诊胃镜检查，先用金属钛夹夹闭破损血管，再用猪源纤维蛋白粘合剂喷洒溃疡底部，10例患者均起到良好的治疗效果。猪源纤维蛋白粘合剂与金属钛夹一起发挥协同止血作用，缩短止血时间，大大提高止血效果，预防消化道出血内镜止血治疗后再出血率，缩短患者大便隐血转阴时间，缩短住院时间，显著改善消化性溃疡并出血患者预后。胃镜下溃疡面喷洒猪源纤维蛋白粘合剂是一种简单有效又便于临床广泛普及，在急性消化性溃疡并出血的危急关头，在创面快速形成固化膜，封闭创面，止血效果满意，帮助解决临床实际应用问题。在本研究中，复合治疗组总有效率显著高于单一治疗组，复合治疗组再出血率明显低于单一治疗组。另外本研究还对两组大便隐血转阴时间、住院时间进行观察，发现复合治疗组大便隐血转阴时间，住院时间显著少于单一治疗组，由此可见内镜下金属钛夹联合猪源纤维蛋白粘合剂治疗ANVUGIB止血效果显著。并且本研究对治疗前后血红蛋白、血小板、凝血时间、纤维蛋白原各项指标发现，两组患者治疗后凝血功能得到明显改善，说明纤维蛋白原均能够改善患者凝血功能。

综上，联合应用内镜下金属钛夹与猪源纤维蛋白粘合剂对消化性溃疡出血治疗有较好的疗效，且操作简便，值得广泛推广应用。但是因本研究条件所限，未对比其他消化性溃疡出血的内镜下治疗方法，还有待后续进一步研究。