胆囊结石合并胆总管结石一期与二期微创治疗的Meta分析

伍 林，周 易，司群超，胡 玲

(1.武汉科技大学附属天佑医院普通外科，湖北 武汉，430064；2.武汉科技大学附属天佑医院麻醉科)

胆道结石的发病率约为10%，以胆囊结石多见，胆总管结石多来自胆囊结石或肝内胆管结石，胆囊结石合并胆总管结石占胆囊结石的8%～20%[1]。胆囊结石合并胆总管结石是临床上较常见的急腹症，可导致腹痛、寒战、高热、黄疸等症状，甚至引起胰腺炎等，威胁生命安全[2]。目前微创治疗胆囊结石合并胆总管结石是一种趋势，微创治疗技术主要有腹腔镜胆囊切除术(laparoscopic cholecystectomy，LC)+腹腔镜胆总管探查取石术(laparoscopic common bile duct exploration，LCBDE)及术前、术中、术后内镜逆行胰胆管造影(endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP)+LC[3-4]。欧洲肝脏研究协会推荐治疗胆囊结石合并胆总管结石的手术治疗为ERCP后+择期LC[5]。但ERCP可能破坏Oddi括约肌，潜在地导致十二指肠液反流，进而导致胆总管结石复发、胆管炎反复发作，甚至胆道恶性肿瘤[6-7]。而且有研究报道，ERCP还与胰腺炎、胆道出血、穿孔有关[8]。两期手术一方面会导致患者经历两次麻醉，另一方面会增加住院时间、住院费用[9]。LC+LCBDE是一期治疗，具有保留Oddi括约肌功能、缩短总住院时间、减少住院费用的优点，但技术难度较高、学习曲线较长，使用T管时会增加患者的不适感[10]。胆囊结石合并胆总管结石的最佳治疗方法仍存有争议。本研究纳入了国外期刊中高质量的随机对照试验，比较两种微创术式治疗胆囊结石合并胆总管结石的有效性与安全性，以期为临床决策提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索 由2名研究人员使用计算机独立检索PubMed、Embase、Cochrane Library及EBSCO数据库，检索日期为建库至2020年4月15日，语言限定为英语。检索主题词为：cholecystolithiasis、choledocholithiasis、laparoscopic cholecystectomy、laparoscopic common bile duct exploration、endoscopic retrograde cholangiopancreatography，应用布尔逻辑运算符“AND”或“OR”对主题词及其自由词进行组合，同时手动检索相关文献的参考文献。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：(1)研究类型：随机对照试验；(2)研究对象：临床诊断考虑胆囊结石合并胆总管结石，无年龄限定；(3)干预措施：LC联合LCBDE的一期治疗及术前ERCP后行LC的二期治疗；(4)结局指标：胆总管结石清除率、中转开腹率、并发症发生率、术后胆漏发生率及术后胰腺炎发生率，至少包含以上一项结果。排除标准：(1)摘要、信件、病例报告、综述或回顾性研究；(2)语言非英语的研究；(3)同一作者或机构重复发表的研究；(4)研究中未报道相关数据。

1.3 文献质量评价 由2名研究人员独立地对纳入研究的文献根据Cochrane协作网偏倚风险评价标准进行文献质量评价，如遇分歧可讨论或由第3人评估决定。评价系统包括以下标准：随机序列生成、分配隐藏、参与者采用盲法、结果测量采用盲法、结果数据的完整性、选择性报告研究结果及其他偏倚来源。每一条评价标准根据文献的报道以“低偏倚风险”“不清楚偏倚风险”“高偏倚风险”进行评价，最终形成文献偏倚评价汇总表。

1.4 结局指标 本研究的主要结局指标是胆总管结石清除率，次要结局指标包括中转开腹率、并发症发生率、术后胆漏发生率及术后胰腺炎发生率。由2名研究人员分别提取纳入文献的资料，提取资料包括作者、发表时间、国家、研究时间、干预措施、样本量、性别比、年龄、结局指标等。

1.5 统计学处理 对纳入文献的结局指标采用RevMan 5.3软件进行数据分析，二分类变量使用风险比(risk ratio，RR)与95%可信区间(confidence interval，CI)作为效应指标。根据P值与I2评估文献的异质性，I2≤50%表明异质性程度较低，采用固定效应模型合并分析；I2>50%表示有实质性的异质性存在，进行亚组分析或敏感性分析寻找异质性来源，并剔除影响异质性较大的文献后进行合并分析。

2 结 果

2.1 文献检索结果 初步检索数据库共获得387篇文献，均为英文文献，通过EndNote X7软件排除重复文献275篇，然后阅读题目与摘要排除文献87篇，仔细通读全文后排除文献11篇，最终纳入分析的文献为14篇、共1 637例患者。其中LC+LCBDE组819例，先行ERCP后行LC组818例。文献筛选流程及结果见图1。

图1 文献筛选流程及结果

2.2 基线分析及质量评价 经过筛选，最终纳入14篇随机对照试验，发表于1996～2016年。纳入研究的实验组与对照组患者的样本量、性别、年龄等基线资料差异无统计学意义。10篇文献报道了所有的结局指标，3篇文献未报道中转开腹率，2篇文献未报道并发症发生率与术后胆漏率，纳入研究的一般资料见表1。文献质量评价使用Cochrane协作网偏倚风险标准去评价，均为随机对照试验，4篇文献未提及随机分配方法与分配方案隐藏方法，文献均未提及对患者与研究人员采用盲法，以及对结果测量采用盲法，但未采用盲法对结果影响不大。纳入研究的风险偏倚评价见图2，“绿色”“+”表示低偏倚风险，“黄色”“？”表示偏倚风险不确定，“红色”“-”表示高偏倚风险。

表1 纳入文献的一般资料

图2 文献偏倚评价结果

2.3 Meta分析结果

2.3.1 胆总管结石清除率 纳入的研究均报道了胆总管结石清除率，各研究间的异质性较高(P=0.0005，I2=65%)，使用STATA 15.0软件进行敏感性分析，发现2篇文献对异质性影响较大，敏感性分析见图3。剔除这两篇文献后研究间的异质性明显降低(P=0.50，I2=0)，采用固定效应模型进行分析，Meta分析结果显示，实验组与对照组在胆总管结石清除率方面差异无统计学意义[RR=1.00，95%CI(0.97，1.03)，P=0.80]，见图4。

图3 敏感性分析

图4 胆结石清除率的Meta分析结果

2.3.2 中转开腹率 纳入的14篇文献中11篇报道了中转开腹情况，其中2篇报道两组均无中转开腹病例。各研究间的异质性较低(P=0.86，I2=0)，采用固定效应模型进行分析，Meta分析结果显示，实验组中转率高于对照组[RR=1.74，95%CI(1.04，2.90)，P=0.03]，见图5。

图5 中转开腹率的Meta分析结果

2.3.3 并发症发生率 12篇文献报道了术后并发症发生率，异质性检验结果为P=0.79，I2=0，表明异质性较小，采用固定效应模型进行分析，Meta分析结果显示，实验组与对照组在并发症发生率方面差异无统计学意义[RR=0.90，95%CI(0.70，1.17)，P=0.44]，见图6。

2.3.4 术后胆漏发生率 12篇文献报道了术后胆漏发生率，其中1篇文献报道两组术后均无胆漏。异质性检验结果为P=0.99，I2=0，表明异质性较小，采用固定效应模型进行分析，Meta分析结果显示实验组术后胆漏发生率高于对照组[RR=4.83，95%CI(2.28，10.22)，P<0.0001]，见图7。

图7 术后胆漏发生率的Meta分析结果

2.3.5 术后胰腺炎发生率 纳入的研究均报道了术后胰腺炎发生率，其中3篇文献报道两组术后均未发生胰腺炎。异质性检验结果为P=0.82，I2=0，表明异质性较小，采用固定效应模型进行分析，Meta分析结果显示，实验组术后胰腺炎发生率低于对照组[RR=0.27，95%CI(0.13，0.53)，P=0.0002]，见图8。

图8 术后胰腺炎发生率的Meta分析结果

2.3.6 发表偏倚评估结果 胆总管结石清除率(图9a)、并发症发生率(图9c)、术后胆漏发生率(图9d)及术后胰腺炎发生率(图9e)的漏斗图较为对称，发表偏倚存在的可能性较小，结论可靠。中转开腹率(图9b)的漏斗图不对称，表示存在发表偏倚的可能性较大。图9中a、c、d、e漏斗图中的散点大致对称，呈倒置分布，可认为无发表偏倚。b漏斗图中的散点分布不对称，可认为存在发表偏倚。

图9 漏斗图(a：胆结石清除率；b：中转开腹率；c：并发症发生率；d：术后胆漏发生率；e：术后胰腺炎发生率)

3 讨 论

本研究采用Meta分析的方法比较了LC+LCBDE与术前ERCP+LC治疗胆囊结石合并胆总管结石的有效性与安全性。国内相关人员报道了这两种微创方法治疗胆囊结石合并胆总管结石的系统评价,这些Meta存在一定问题：(1)绝大多数是5、6年前或更早的研究[25-26]，有必要纳入最近几年的随机对照试验；(2)纳入文献包括了回顾性研究及纳入标准未说明是术前、术中或术后行ERCP，这均会对研究产生偏倚；(3)纳入的文献质量有待评价[27]。本Meta分析均纳入随机对照试验，明确采用先行ERCP，在一定程度上可减少偏倚。

治疗胆囊结石合并胆总管结石一个主要观察指标是胆总管结石清除率，本研究结果显示LC+LCBDE组与先行ERCP再行LC组的结石清除率差异无统计学意义。这一结果与张鑫等[28]、田开亮等[26]、曹继华等[29]的研究结果一致。目前对这两种微创手术治疗胆囊结石合并胆总管结石的结石清除率未达成一致意见。一项纳入8项随机对照试验的Meta分析结果显示，LC+LCBDE组的胆总管结石清除率(90.17% vs.85.71%，P=0.03)高于ERCP+LC组[30]。ElGeidie等[31]进行的一项研究显示，术前ERCP+LC具有较高的胆总管结石清除率。对于胆总管结石清除率还需要大样本、高质量的随机对照试验予以证实。术中遇出血、胆管损伤、胆道炎性水肿、解剖变异时，需行开腹手术，开腹手术对患者损伤大、康复慢。本研究结果显示，LC+LCBDE的中转开腹率要高，Prasson等[32]的Meta分析结果显示，两组中转开腹率差异无统计学意义。纳入文献中主要报道的并发症有切口感染、胆管炎、出血、胆漏、胰腺炎、尿潴留、肺不张、肺炎等，两组术后并发症发生率差异无统计学意义，这个结果与张鑫、刘万涛等的研究结果一致。

胆总管一期缝合的并发症中最令外科医生担心的是胆漏，本Meta分析结果表明，LC+LCBDE发生术后胆漏的风险较高，而术前ERCP+LC术后胰腺炎发生率较高，许多Meta分析得到的结论与我们一致。胆总管探查术后为解决胆道高压一般会放置引流管，但胆道的管壁较薄、粗针粗线缝合及结石未取净导致胆道高压均会引起胆漏[33]。ERCP破坏了Oddi括约肌的完整性，可导致术后Oddi括约肌生成瘢痕导致缩窄，术后并发症发生率约为12%，最常见的并发症为急性胰腺炎、出血、穿孔、胆管炎[1]。

在借鉴本研究结果时需注意以下几点局限性，包括本研究在内的大对数研究均集中在这两种方法的短期比较方面，胆总管结石的复发率也常作为预后指标，但胆总管结石的复发时间往往不一致，因此如果研究胆总管结石复发需要更长的随访时间。本Meta分析未比较两组手术时间、住院时间，一方面是因为搜索到的报道这两种结局指标的随机对照试验较少，另一方面是因为报道这两种结局指标的标准不一致，有的报道总住院时间,有的报道术后住院时间。

综上所述，LC+LCBDE与术前ERCP+LC治疗胆囊结石合并胆总管结石的胆总管结石清除率、并发症发生率差异无统计学意义，LC+LCBDE术后胰腺炎发生率较低，但中转率与术后胆漏发生率较高。临床医师应根据患者病情选择合适的手术方式，同时本研究结论需要样本量更大、质量较高的随机试验予以验证。