中药成分黄芪甲苷抗肿瘤研究进展

余慧颖，龙斯颖，季湍云，李亚丽，邢馨晓，肖珊珊，罗惠，苏俊芳，魏小勇，杨巧红

（1 中山市人民医院，广东 中山；2 广州中医药大学第一临床医学院，广东 广州；3 广州中医药大学基础医学院，广东 广州）

0 引言

黄芪甲苷（astragaloside IV，AS-IV）是传统中草药黄芪的主要单体活性成分[2]（见图1），具有免疫调节、抗菌抗炎等作用[3]。随着中药单体抑制肿瘤发生发展的研究日趋深入，AS-IV 也被发现在肺癌、肝癌、胃癌等多种癌症中起到抗癌作用[4]。文章对AS-IV 治疗肺癌和肝癌、胃癌、结直肠癌等消化肿瘤展开综述。

图1 黄芪甲苷分子结构式[2]

1 对肺癌的治疗作用

肺癌根据其病理特征主要分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌，非小细胞肺癌约占肺癌分型85%，以下主要从非小细胞肺癌展开综述。

1.1 对肺癌细胞A549 的作用

研究表明，经黄芪甲苷作用后A549 细胞增殖受到抑制，胞中E-cadherin 蛋白表达上调、Vimentin 蛋白表达下调，且胞质蛋白Bax/Bcl2 表达水平升高。结果显示黄芪甲苷可能通过抑制NEDD4/PTEN 通路，激活并促进Bax 表达从而实现抑制非小细胞肺癌细胞A549 增殖、迁移并诱导其凋亡[5]。

也有研究证实，黄芪甲苷通过AMPK 信号调节巨噬细胞极化来抑制肺癌的进展和转移，黄芪甲苷显著抑制了IL-13 和IL -4 诱导的巨噬细胞M2 极化，表现为PPARγ、Arg-1 和CD206 等三个巨噬细胞表面标志物的mRNA 水平降低，并且黄芪甲苷可以抑制M2 巨噬细胞诱导的A549细胞的侵袭、迁移和血管生成[6]。

黄芪甲苷与人参皂苷配伍后，对A549 细胞抑制效果显著提高。研究表明，其原因可能是黄芪甲苷能逆转MDR1 基因编码P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）,P-gp可以把细胞内人参皂苷转移至胞外，黄芪甲苷发挥逆转作用后减少细胞对人参皂苷的外排作用，且黄芪甲苷也具有一定的抗肿瘤作用，两者配伍可以达到增效的作用[7]。

1.2 对肺癌细胞 SPC-A-1 的作用

吴安妮等证实黄芪甲苷可以抑制非小细胞肺癌细胞SPC-A-1 的增殖，促进其凋亡，表现为经黄芪甲苷处理后肺癌细胞SPC-A-1 增殖相关基因Ki67、PCNA 均下降，凋亡相关基因Caspase-3 和 Caspase-9 的表达均升高，且调控作用呈浓度依赖性；同时，黄芪甲苷可能通过抑制Akt 信号通路中p-Akt 的表达来调控SPC-A-1 的增殖和凋亡[8]

1.3 对肺癌细胞NCI-H1395 作用

黄芪甲苷与部分药物联合应用可增强药物的某些作用，当黄芪甲苷和贝伐单抗联用时，能明显抑制肺癌细胞NCI-H1395 增殖，表现为Wnt/β-catenin 信号通路蛋白表达下降，推测黄芪甲苷可能通过下调Wnt/β-catenin 信号通路，促进NCI-H1395 细胞凋亡，其抑制结果对比单用贝伐单抗效果更好[9]。

1.4 对肺癌细胞NCI-HI299、HCC827 的作用

研究表明，黄芪甲苷和吉非替尼联用可通过对SIRT6通路的下调从而抑制NCI-HI299、HCC827 等非小肺癌细胞的增殖，且比单用吉非替尼效果更好[10]。除此之外，黄芪甲苷与顺铂联用时，可通过对B7-H3 通路蛋白质表达的抑制，从而起到抑制NCI-HI299、HCC827 等非小肺癌细胞的增殖的作用[11]。

2 对胃癌的治疗作用

目前黄芪甲苷对胃癌的治疗作用研究主要从其对各种胃癌细胞的作用开展，本文主要从胃癌细胞BGC823、MGC-803 以及SGC7901 展开综述。

2.1 对胃癌细胞BGC823 的作用

黄芪甲苷具有抑制胃癌细胞BGC823 增殖，并抑制其迁移、侵袭的作用，经黄芪甲苷处理后，胃癌细胞BGC823中 MMP-2、MMP-7、MMP-9 的mRNA 及蛋白表达量降低，TIMP-1、nm23 的mRNA 及蛋白表达量升高，且黄芪甲苷可能通过下调MDR1/P-gp、MRP-1、Bcl-2 等的表达，上调Bax 表达增加胃癌细胞对化疗药物的敏感性，逆转其耐药[12]。

2.2 对胃癌细胞MGC-803 的作用

黄芪甲苷具有抑制胃癌细胞MGC-803 增殖，诱导该细胞G1 期阻滞及凋亡的作用，经黄芪甲苷处理后胃癌细胞MGC-803 中蛋白激酶B(protein kinase B，PKB/AKT)和核因子kB(nuclear factor kB，NF-kB)信号通路蛋白表达量下降，凋亡相关蛋白Bcl-2 表达下降、凋亡相关蛋白BAX表达上升，以及表明其机制可能与抑制AKT 和NF-kB 信号通路，降低MGC-803 胞内BCL-2 的表达，上调BAX 蛋白表达，促进Caspase-3 的活化有关[13]。

2.3 对胃癌细胞SGC7901 的作用

肿瘤治疗过程中肿瘤细胞往往会对抗肿瘤药物产生耐药性，降低临床疗效。SGC7901/DDP 是具有耐药性的人胃癌细胞，其对顺铂的敏感性远低于SGC7901。现有研究表明，在体外实验中，黄芪甲苷可能通过MDR1 基因及P-gp 蛋白的下调，对SGC7901/DDP 细胞的耐药性起到逆转作用。黄芪甲苷对SGC7901/DDP 的逆转效果的毒副作用显著低于目前常用的维拉帕米[14]。

3 对肝癌的治疗作用

黄芪甲苷通过阻滞肝癌细胞G1 期，促进其凋亡并抑制侵袭能力[15]。实验表明，黄芪甲苷通过增加miR-150-5p 的表达，加速肝癌细胞凋亡，并降低β-catenin 的表达提高肝癌细胞的凋亡率[16]。

3.1 对肝癌细胞HepG2 的作用

研究发现黄芪甲苷可以使肝癌细胞HepG2 克隆形成率、Ki67、Bcl-2、NF-kB 信号通路蛋白表达量下降，且使肝癌细胞HepG2 凋亡率、ROS 含量水平明显升高，黄芪甲苷可能通过调节氧化应激和抑制NF-kB 信号通路，从而抑制肝癌细胞HepG2 的增殖和促进其凋亡[17]。多药耐药相关蛋白-3（multidrug resistance related protein-3,MRP3）是一种具有外排功能的转运体，现有研究发现，黄芪甲苷可以通过上调HepG2 细胞中MRP3 基因的表达，增加MRP3 蛋白表达量，增加细胞外排功能，提示黄芪甲苷与MPR3 底物合用时，可能产生药物-药物相互作用，调节药物在细胞中分布与吸收[18]。

3.2 对肝癌细胞MHCC97-H 的作用

基质金属蛋白酶-2（matrix metalloproteinase-2，MMP-2）和基质金属蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）能降解细胞外基质，与肿瘤的发生发展密切相关。经黄芪甲苷处理后，肝癌细胞MHCC97-H 侵袭能力下降，胞中MMP-2、MMP-9 的RNA 和蛋白质水平的表达降低。实验表明，黄芪甲苷对肝癌细胞MHCC97-H 的增殖无明显的抑制作用，但其可通过降低 MMP-2、MMP-9 的RNA 和蛋白质水平的表达以达到降低肝癌细胞MHCC97-H 的侵袭能力的目的[19]。

3.3 对肝癌细胞BNL-75 的作用

实验表明，黄芪甲苷具有直接杀伤肿瘤细胞以及调节机体免疫功能间接对肿瘤细胞起到杀伤作用的双重效应。且黄芪甲苷的作用机理可能是通过增强肝癌荷瘤小鼠脾淋巴细胞中CD4+、CD8+T 淋巴细胞功能以及改变CD4+/CD8+比值，诱导IFN-γ、IL4 和TNF-α 分泌，改善荷瘤小鼠的细胞及体液免疫从而提高对肿瘤的抵抗力[20]。

4 对结直肠癌的治疗作用

4.1 对人结肠癌SW480 细胞系的影响

实验证明，黄芪甲苷能够明显降低结直肠癌细胞SW480 胞中Ki67 和PCNA 的表达，并通过上调Caspase-3和β-catenin 的表达，实现对SW480 细胞的增殖抑制，促进其凋亡[21]。

4.2 对NOTCH 通路的作用

黄芪甲苷与顺铂联用时，黄芪甲苷可以抑制NOTCH3基因的表达，使结直肠癌细胞对顺铂的敏感性增加，增强顺铂对肿瘤细胞的杀伤作用[22]。

5 对食管癌的治疗作用

目前国内外文献尚未见黄芪甲苷对食管癌的研究报道。

6 讨论

肺癌是全球恶性肿瘤病死率第一的恶性肿瘤；胃癌是我国最常见的消化系统恶性肿瘤之一；结直肠癌、胃癌在我国的发病率分别位于恶性肿瘤的第2、3 位；食管癌发病率不断上升。在此情况下，我们要研发新的抗肿瘤药物，寻找新的治疗方法。

现有研究表明，黄芪甲苷对多种癌症有较为显著的治疗效果，对于恶性肿瘤如肺癌、胃癌等有显著疗效。黄芪甲苷的抗肿瘤机制主要为抑制肿瘤细胞的生长增殖及转移，或是提高免疫细胞活性，促进免疫细胞对于多种免疫活性物质的分泌，从而杀伤肿瘤细胞，提高机体对肿瘤的免疫力。研究发现[22]，黄芪甲苷在与顺铂、吉非替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗等化疗药物联合使用时比单用化疗药物效果更佳，由此可推断出，黄芪甲苷与化疗药物联用时不仅可以提高治疗效果，而且也会减少药物对人体的副作用，减轻病人在治疗时的痛苦[23]。而黄芪甲苷具体的抗肿瘤机制以及对其他恶性肿瘤的治疗效果还需要更深入的研究。