中药辨证论治联合美他多辛与还原型谷胱甘肽治疗酒精性肝病临床观察

韦璐莹，甘昌鑫，陈志芬 ，李刘贞，张荣臻

（1.广西中医药大学第一附属医院，广西 南宁 530023；2.广西中医药大学，广西 南宁 530200）

酒精性肝病是一种慢性肝脏损害，是由于长期大量饮酒导致肝脏出现进展性的病理损伤过程，患者须尽早戒酒和戒除乙醇饮料，并给予及时有效的治疗，否则可发展为酒精性脂肪性肝炎、酒精性肝硬化，严重者可出现广泛肝细胞坏死，从而发展成肝衰竭，甚至部分患者最终转变成肝癌，严重影响着患者的身体健康与生命安全［1］。戒酒、营养支持等干预措施是阻止病情进展的基本条件，目前药物大多采用西医治疗，但常规西药治疗效果对大部分患者而言仍然难以令人满意［2］。笔者采用中西医结合的治疗方法治疗酒精性肝病，取得了满意的疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 80 例病例来源于2018 年3 月至2019年11 月在广西中医药大学第一附属医院肝病科门诊就诊的患者，均为男性，按随机数字表法分成观察组与对照组，每组40 例。观察组40 例，年龄31～64（43.47±15.80）岁；持续饮酒时间 5～35（20.73±6.48）年；饮酒量（折合成乙醇量）50 g/d 以上，平均（130.38±34.41）g/d；轻症酒精性肝病14 例，轻度酒精性脂肪性肝炎患者12 例，中度酒精性脂肪性肝炎10 例，酒精性肝纤维化和肝硬化4例。对照组40例，年龄28～64（41.83±13.63）岁；持续饮酒时间 5～31（21.88±5.66）年；饮酒量（折合成乙醇量）50 g/d 以上，平均（121.48±30.77）g/d；轻症酒精性肝病13 例，轻度酒精性脂肪性肝炎14 例，中度酒精性脂肪性肝炎11 例，酒精性肝纤维化和肝硬化2例。两组患者一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 诊断标准 参照《酒精性肝病诊疗指南（2010 年修订版）》中的诊断标准［3］：①有长期饮酒史，一般超过5 年，折合乙醇量男性≥40 g/d，女性≥20 g/d；或 2 周内有大量饮酒史，折合乙醇量＞80 g/d。但应注意性别、遗传易感性等因素的影响。乙醇量（g）换算公式为=饮酒量（ml）×乙醇含量（%）×0.8。②临床症状为非特异性，可无症状，或有右上腹胀痛、食欲不振、乏力、体质量减轻、黄疸等；随着病情加重，可有神经精神症状和蜘蛛痣、肝掌等表现。③血清天冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、谷氨酰转肽酶（GGT）、总胆红素（TBIL）、凝血酶原时间（PT）、平均红细胞容积（MCV）和缺糖转铁蛋白（CDT）等指标升高。其中 AST/ALT＞2，GGT、MCV 升高为酒精性肝病的特点，而CDT 测定虽然较特异但临床未常规开展。禁酒后这些指标可明显下降，通常4周内基本恢复正常（但GGT 恢复较慢），有助于诊断。④肝脏B 超或CT 检查有典型表现。⑤排除嗜肝病毒现症感染以及药物、中毒性肝损伤和自身免疫性肝病等。

符合①②③⑤项或①②④⑤项可诊断酒精性肝病。

1.3 排除标准 ①合并病毒性肝炎、药物性肝炎及免疫性肝病者；②6 个月内使用过对肝脏有损害的药物者；③严重的酒精性肝硬化患者；④治疗过程中不愿意戒酒者；⑤严重心脑血管疾病、严重肾功能衰竭及精神疾病者；⑥对本治疗方案所用药物过敏者。

1.4 治疗方法

1.4.1 对照组 给予严格戒酒及高蛋白、低脂饮食的基础干预措施，并给予口服下列药物治疗。美他多辛片，每次0.5 g，每天2次；还原型谷胱甘肽片，每次0.4 g，每天3次。

1.4.2 观察组 在对照组治疗基础上予中药辨证治疗。

①湿热蕴结型。临床多表现为右胁下胀满或灼痛，脘闷纳呆，腹胀便溏，或面目、皮肤发黄，心烦口渴，小便短赤，大便秘结或溏垢，舌质红苔黄腻，脉弦滑或弦数。本组辨证为湿热蕴结者13 例。治以清热解毒、利水祛湿为法，方选中满分消丸合茵陈蒿汤加减：柴胡 8 g，茵陈 15 g，金钱草20 g，栀子 10 g，黄芩5 g，黄连5 g，白术15 g，茯苓15 g，泽泻10 g，厚朴10 g，枳实12 g，陈皮10 g，甘草5 g。

②肝郁脾虚型。症见胁肋胀痛，胸闷腹胀，纳食减退，四肢倦怠，乏力，面色痿黄，少气懒言，大便溏，苔白，脉沉弦细。本组辨证为肝郁脾虚者10例。治以疏肝解郁、益气健脾为法，方选柴芍六君子汤加减：柴胡10 g，白芍15 g，白术10 g，陈皮 10 g，党参15 g，半夏9 g，茯苓30 g，炙甘草5 g，炒麦芽10 g。

③肝胆湿热型。症见目黄身黄，小便黄赤，胁肋胀痛，胸闷口苦，泛恶欲呕，厌食油腻，舌红，苔黄腻，脉弦数。本组辨证为肝郁脾虚者7 例。治以清热利湿、疏肝利胆为法，方选茵陈蒿汤合大柴胡汤加减：茵陈10 g，栀子10 g，黄芩10 g，柴胡8 g，白芍12 g，枳壳10 g，木香10 g，龙胆草10 g，蒲公英15 g。

④肝肾阴虚型。临床表现为胁肋隐痛不适，头晕目眩，腰膝酸软，口干咽燥，心中烦热，舌红少苔，面色晦暗，形体消瘦，脉细弦或细数。本组辨证为肝郁脾虚者6例。治以疏肝健脾、养血柔肝为法，方选柴胡疏肝散合一贯煎加减：柴胡8 g，当归10 g，生地黄10 g，沙参10 g，枸杞20 g，麦冬15 g，川楝子8 g，川芎12 g，枳壳10 g，白芍15 g，香附10 g，炙甘草10 g。

⑤气滞血瘀型。临床多见肝掌、蜘蛛痣及肝脾肿大，表现为胁下疼痛不舒，腹胀，口渴不欲饮，面黯消瘦，体倦乏力，纳差，舌质紫红或有紫斑，脉涩。本组辨证为肝郁脾虚者4 例。治以活血化瘀、行气止痛为法，方选逍遥散合失笑散加减：柴胡8 g，白芍12 g，当归10 g，薄荷5 g，丹参10 g，延胡索10 g，蒲黄10 g，五灵脂10 g，三棱10 g。

中药统一由本院煎药室煎煮，每日1剂，每剂煎煮2 次取药液兑匀后包装成2 袋，每袋100 ml，每次口服1袋，每日2次。

两组疗程均为1个月。

1.5 观察指标

1.5.1 肝功能指标 两组治疗前及治疗1个月后检测肝功能。晨起患者空腹下抽取外周血3 ml，离心取血清保存于-70 ℃冰箱待测。采用全自动生化分析仪检测ALT、AST、GGT、TBIL 和白/球蛋白比例（A/G）等肝功能指标水平。

1.5.2 肝纤维化指标 检测时间与血清采集同上，采用博奥赛斯化学发光免疫分析仪（型号：PETECK96-I）及配套化学发光法试剂盒进行检测两组治疗前后层黏连蛋白（LN）、透明质酸酶（HA）、Ⅲ型前胶原（PC-Ⅲ）和Ⅳ型胶原（Ⅳ-C）等肝纤维化指标水平。

1.5.3 疗效标准 参考文献［4］拟定。①完全应答：ALT 复常，超声远场回声衰减程度较治疗前改善，且血清谷胱甘肽过氧化物酶（GST-PX）和丙二醛（MDA）至少1项较治疗前改善；脂肪变，炎症及坏死积分较治疗前减少2分以上。②部分应答：ALT复常，超声检查指标改善不显著，组织学改变不明显。③无应答：未达到上述指标者［4］。以完全应答为显效，部分应答为有效，无应答为无效，总有效率为显效率和有效率之和。

1.6 统计学方法 采用SPSS 17.0 统计软件进行数据处理。计数资料比较采用χ2检验，等级资料比较采用秩和检验，计量资料采用t检验。取检验水准α=0.05。

2 结 果

2.1 两组临床疗效比较 观察组总有效率为95.0%，对照组总有效率为77.5%，观察组疗效优于对照组（P＜0.05）。见表1。

表1 两组临床疗效比较 （例）

2.2 两组治疗前后肝功能比较 两组治疗后血清ALT、AST、GGT、TBIL 等肝功能指标均降低，白/球蛋白比例升高，与同组治疗前比较，差异均具有显著性（P＜0.05），但观察组改善较对照组更为显著，与对照组比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组治疗前后肝功能比较 （）

表2 两组治疗前后肝功能比较 （）

注：与同组治疗前比较，P＜0.05；与对照组治疗后比较，P＜0.05

组别n观察组40对照组40时 间治疗前治疗后治疗前治疗后ALT（U/L）163.84±30.58 38.46±10.41①②167.62±33.71 63.70±18.48①AST（U/L）188.52±43.81 39.43±8.56①②190.73±40.62 70.86±17.14①GGT（U/L）140.81±28.43 43.86±7.61①②144.70±30.82 96.47±21.76①TBIL（μmol/L）92.35±12.35 22.64±5.31①②90.85±14.24 37.68±8.38①A/G 1.08±0.28 1.87±0.46①②1.10±0.27 1.42±0.36①

2.3 两组治疗前后肝纤维化指标比较 治疗后两组肝纤维化指标水平均降低，与同组治疗前比较，差异均具有显著性（P＜0.05），但观察组改善较对照组更为显著，与对照组比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 两组治疗前后肝纤维化指标比较 （）

表3 两组治疗前后肝纤维化指标比较 （）

注：与同组治疗前比较，①P＜0.05；与对照组治疗后比较，②P＜0.05

组 别n治疗组40对照组40时 间治疗前治疗后治疗前治疗后LN（μg/L）141.83±40.71 63.57±24.15①②143.70±42.85 90.43±28.55①HA（μg/L）327.43±70.74 94.66±27.15①②331.55±64.67 148.41±47.50①PC-Ⅲ（μg/L）190.10±44.57 80.55±24.18①②213.57±48.50 126.70±32.48①Ⅳ-C（μg/L）160.74±34.66 76.53±18.84①②164.60±38.07 108.75±32.74

3 讨 论

目前，酒精已成为仅次于肝炎病毒的导致肝损害的第二大病因［5］。随着生活水平的提高及生活方式的改变，我国嗜酒者的比例逐年上升，导致临床上酒精性肝病患者逐渐增多，给患者家庭及社会带来了严重的经济负担［6］。早期酒精性肝病具有相当的隐蔽性，初期轻型肝病及酒精性脂肪肝患者几乎没有明显症状。酒精性肝损伤的具体机制目前还不十分明了。酒精引起肝脏病变的原因可能与两个方面有关，一是营养不良，另一方面则是与酒精代谢衍生物的毒性有关。长期饮酒者常常忽略了摄取其他食物，加上酒精又会阻断营养的吸收，因此很容易出现营养不良。

肝脏是人体最大的解毒器官，人体摄入的酒精主要是在肝脏中代谢和分解，酒精在代谢过程中会产生大量有害物质，如乙醛及氧自由基等，乙醛可使肝细胞内线粒体受损，自由基的生成又使环氧化酶2 转录增加，激活磷酯酶A2，细胞内游离花生四烯酸增多，大量花生四烯酸在环氧化酶2的作用下产生前列腺素等炎性介质及活性氧，导致肝损伤进一步加重。乙醛还会促进胶原合成，大量自由基也会刺激活化脂细胞制造大量胶原蛋白，从而促进肝纤维化［7］。在酒精性肝病的防治方面，完全戒除酒精摄入是酒精性肝病的最基本也是最主要的干预措施［8］。其次是饮食上补充蛋白营养，因为肝受损后，会出现机体代谢异常，从而引起营养障碍，而营养障碍反过来又会加重肝脏受损，因此临床医师不应该只关注保肝护肝药物的应用，更应该重视营养支持的重要性［9］。还原型谷胱甘肽是由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸残基组成的三肽，通过激活体内氧化还原系统、抑制肝组织产生氧化物来保护肝脏。在谷胱甘肽转移酶的作用下，还原型谷胱甘肽能对抗氧化剂对巯基的破坏，保护细胞膜中含巯基的蛋白质和含巯基的酶不被破坏，亦对抗自由基对肝脏等重要脏器的损害，抑制脂肪肝形成，改善酒精性肝病的症状［10］。酒精性肝病患者多伴有还原型谷胱甘肽水平降低现象，应用外源性还原型谷胱甘肽能有效纠正低氧血症，清除自由基，活化超氧化物歧化酶，保护肝组织［11］。美他多辛属保肝类药物［12］，对还原型谷胱甘肽及其酶系统具有保护作用，具有抗肝细胞的脂质过氧化作用，能提高肝脏三磷酸腺苷（ATP）的浓度，加速细胞内氨基酸转运，拮抗乙醇对色氨酸吡咯酶的抑制作用，对抗乙醇中毒引起的ATP 下降和细胞谷胱甘肽水平降低，促进脂肪代谢，有效治疗酒精性肝病患者的肝损害；美他多辛还能与有关神经递质系统相互作用，增加额顶区皮质释放γ－氨基丁酸及乙酰胆碱，具有明显的抗焦虑作用，从而防止酒精戒断症状的发生。

中医学依据酒精性肝病的病因病机及临床表现，将 之 归 属 于“ 伤 酒 ”“ 胁 痛 ”“ 酒 疸 ”“ 水 臌 ”“ 酒 癖 ”“ 酒积”等范畴［13］。中医认为，肝为刚脏，将军之官，性喜条达而恶抑郁；肝藏血，体阴而用阳，主疏泄，调畅情志与全身气机。酒精性肝病的患者，肝为湿热酒毒所伤，肝木失于条达，肝体失于柔和致肝气横逆，从而出现胁痛、纳差等临床症状。因此，本研究观察组在遵循中医辨证论治、辨证选方的基础上，均重视疏肝，每一证型中均应用了疏肝的经典药物柴胡。辨证论治能动态把握酒精性肝病在不同病理期的病因病机特点，采用不同的治法与方药，能标本兼治。梁卫等［14］根据酒精性肝病的病理生理及临床表现，结合中医药的辨证论治，以“清肝调肝、养肝柔肝”立法，注重辨明病位，重在调治肝、胆，同时注意顾护脾胃。而张亚西教授将酒精性肝病分为肝郁脾虚型、湿热内蕴型、阴虚血滞型等 3 型进行论治，效果显著［15］。季光等［16］辨病与辨证相结合对酒精性肝病进行分期论治。他主张早期治以清热化湿、疏肝理气为法；而中期邪气渐盛，正气渐衰，此时当以疏肝理脾、清热化痰、活血化瘀为法；晚期病久不解，正虚邪恋，气、血、水相互搏结于腹中，治当以祛邪扶正、理气破瘀、软坚利水为法。本临床研究观察组中的40 例酒精性肝病患者主要为湿热蕴结型及肝郁脾虚型，分别为13 例及10 例，其次还有肝胆湿热型、肝肾阴虚型及气滞血瘀型，3型合计17例，针对不同的中医证型分别采取相应的治疗方法及方药，同时还将疏肝贯穿在各型治疗之中，取得了较常规西医更加满意疗效。本临床研究结果表明，治疗1 个月后，观察组患者ALT、AST、GGT、TBIL、A/G 等肝功能指标及LN、HA、PC-Ⅲ、Ⅳ-C 等肝纤维化指标的改善较对照组均更为显著，与对照组比较，差异有统计学意义（均P＜0.05）；两组临床疗效比较，差异亦有显著性（P＜0.05），观察组优于对照组。研究结果提示，在常规西医治疗基础上配合辨证论治服用中药治疗酒精性肝病的效果优于单纯常规西医治疗，中西医结合的治疗方法能有效改善肝功能，延缓肝纤维化进展，提高临床疗效，值得临床推广应用。本研究未对两组治疗过程中所发生的不良反应进行观察，这有待于今后进一步完善。