血浆PCSK9水平与GRACE评分预测急性ST段抬高型心肌梗死病人主要不良心脑血管事件的临床价值

王丽萍，拓进宝，马利军

急性心肌梗死是心血管疾病中致死、致残的主要疾病之一[1]，急性ST段抬高型心肌梗死(acute ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)是急性心肌梗死的严重类型[2]，且临床预后控制不理想[3-4]。风险评估是治疗方案的重要依据[5]，全球急性冠状动脉事件注册(The Global Registry of Acute Cardiac Events，GRACE)评分是全球最大的前瞻性、多国、多中心注册研究，包括心率、收缩压、Killip心功能分级、肌酐、年龄、心电图ST段偏移、肌钙蛋白升高、入院后心搏骤停8个因素，对所有急性冠脉综合征病人住院和6个月内主要不良心脑血管事件(major adverse cardiovascular and cerebrovascular events，MACCE)具有良好的预测价值[6-7]，美国心脏病学会(ACC)和美国心脏协会(AHA)推荐将GRACE评分作为急性冠脉综合征病人入院、出院危险评估的主要标准之一[8]。前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶素9(proprotein convertase subtilisin kexin type 9，PCSK9)是一种丝氨酸蛋白酶，血液PCSK9通过与肝细胞表面的低密度脂蛋白受体(low-density lipoprotein receptor，LDLR)结合，抑制低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)与LDLR结合，降低LDLR对LDL-C清除率，增加心血管疾病发生风险[9-11]。本研究通过计算我院收治的STEMI病人GRACE评分并测定血浆PCSK9水平，观察MACCE发生情况，比较GRACE评分和血浆PCSK9水平，预测STEMI病人预后的临床价值，以期为临床提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2018年2月—2019年2月我院收治的STEMI病人为研究对象，所有STEMI病人均符合《急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南(2010年)》诊断标准[12]。排除标准：合并心脏瓣膜疾病、严重心肌病、先天性心脏病等；严重肝、肾功能不全；严重感染、免疫性疾病及患有恶性肿瘤；拒绝参与随访或失访。

1.2 方法 检测所有病人血浆PCSK9水平，计算GRACE评分，记录一般资料(性别、年龄、体重、体质指数、收缩压、心率、吸烟)，既往史包括高血压、糖尿病、高脂血症、心绞痛、心肌梗死、经皮冠状动脉介入治疗(PCI)/冠状动脉旁路移植(CABG)史、脑卒中，记录Killip心功能分级及住院治疗、出院用药情况。分别于出院后1个月、3个月、6个月、12个月进行随访，主要随访方式为门诊或电话，记录MACCE发生情况。2020年2月结束随访，随访时间(433±59)d，共纳入符合标准的病人337例。按照血浆PCSK9水平将病人分为低水平组(PCSK9<242.8 ng/mL)、中水平组(PCSK9 242.8～326.7 ng/mL)和高水平组(PCSK9>326.7 ng/mL)[13]。按照GRACE风险评分将病人分为低危组(GRACE评分≤108分)、中危组(109分

1.2.1 PCSK9 血浆PCSK9水平采用Abnova公司生产的PCSK9试剂盒测定，方法为酶联免疫吸附试验(ELISA)，室内质控采用PCSK9检测试剂盒自带质控。血清肌酐水平采用美国BECKMAN COULTER AU2700全自动生化分析仪及原装校准品、原装试剂进行测定。抽取两管清晨空腹病人静脉血，一管使用促凝管采集5mL，另一管使用肝素钠抗凝管采集5 mL，以3 000 r/min离心10 min，分离血清/血浆，测定血浆PCSK9水平及血清肌酐水平。

1.2.2 MACCE MACCE包括全因死亡、再次心肌梗死、再次血运重建、心力衰竭、心搏骤停、心源性休克、脑卒中、恶性心律失常(包括窦性停搏、高度或Ⅲ度房室传导阻滞、室性心动过速/心室颤动)[15]。

1.2.3 GRACE评分 按照心率、收缩压、Killip心功能分级、肌酐、年龄、心电图ST段偏移、肌钙蛋白升高、入院后心搏骤停进行RGACE评分评定。

2 结 果

2.1 STEMI病人临床资料 经过单样本Kolmogorov-Smirnov正态检验，体重、体质指数、收缩压、肌酐、PCSK9符合正态分布，年龄、心率为非正态分布。详见表1。

表1 STEMI病人临床资料(n=337)

2.2 STEMI病人随访12个月MACCE发生情况(见表2)

表2 STEMI病人随访12个月MACCE发生情况(n=337)

2.3 不同血浆PCSK9水平的STEMI病人临床资料比较(见表3)

表3 不同血浆PCSK9水平的STEMI病人临床资料比较

2.4 不同GRACE评分的STEMI病人临床资料比较(见表4)

表4 不同GRACE评分的STEMI病人临床资料比较

2.5 血浆PCSK9水平与GRACE评分对STEMI病人发生MACCE的预测价值 GRACE评分对STEMI病人MACCE的预测价值优于血浆PCSK9，AUC比较差异有统计学意义(全因死亡：Z=2.212，P=0.027；再次心肌梗死：Z=2.947，P=0.003；心力衰竭：Z=6.950，P<0.001；脑卒中：Z=2.135，P=0.033)。GRACE评分预测MACCE的临床价值由高到低依次为心力衰竭(AUC=0.928，灵敏度=0.800，特异度=0.899)、全因死亡(AUC=0.902，灵敏度=0.913，特异度=0.833)、脑卒中(AUC=0.895，灵敏度=0.828，特异度=0.733)、再次心肌梗死(AUC=0.885，灵敏度=0.842，特异度=0.773)。详见图1～图4及表5。

表5 血浆PCSK9水平与GRACE评分预测MACCE发生的临床价值

图1 血浆PCSK9水平与GRACE评分预测STEMI病人全因死亡的临床价值

图2 血浆PCSK9水平与GRACE评分预测STEMI病人再次心肌梗死的临床价值

图3 血浆PCSK9水平与GRACE评分预测STEMI病人心力衰竭的临床价值

图4 血浆PCSK9水平与GRACE评分预测STEMI病人脑卒中的临床价值

3 讨 论

急性心肌梗死病人危险分层及预后是心内科的研究热点，心肌梗死溶栓后治疗(TIMI)评分、PURSUIT评分及GRACE评分均可评估急性心肌梗死病人预后，其中GRACE评分是急性心肌梗死病人常用的危险评分体系，由心率、收缩压、Killip心功能分级、肌酐、年龄、心电图ST段偏移、肌钙蛋白升高、入院后心搏骤停8项危险因素构成。PCSK9是由肝脏分泌的，通过与LDL-C竞争结合LDLR并最终与LDLR一起被肝细胞内溶酶体溶解，引起循环LDL-C水平升高，增加心血管病风险。2010年一项社区动脉粥样硬化风险(ARIC)研究发现，基因型突变导致的PCSK9功能丧失，可使该基因携带者血清LDL-C水平降低28%，罹患冠心病风险下降88%[16]。2015年—2017年的多项研究表明，高水平的PCSK9急性心肌梗死病人发生不良心血管事件风险高于低水平PCSK9病人，通过抑制血液PCSK9水平，可降低急性心肌梗死病人发生不良心血管事件风险[17-19]。

本研究通过对337例STEMI病人一般资料、临床治疗、出院后用药情况及MACCE进行分析，发现63.2%的病人合并高血压，59.64%的病人接受PCI术治疗，15.43%的病人接受CABG治疗。通过12个月随访，22.26%的病人发生心力衰竭，6.82%的病人死亡。将GRACE评分的低危组、中危组和高危组以及低PCSK9水平组、中PCSK9水平组和高PCSK9水平组全因死亡、再次心肌梗死和心力衰竭比例逐渐升高(P<0.05)。结果提示GRACE风险评分和血浆PCSK9水平均可筛选出MACCE高危人群。ROC结果显示：GRACE评分对STEMI病人全因死亡、再次心肌梗死、心力衰竭和脑卒中的AUC优于血浆PCSK9(P<0.05)，提示GRACE评分预测STEMI病人MACCE发生的临床价值高于血浆PCSK9水平。屠袁园等[10]研究显示，GRACE评分对急性胸痛病人30 d心血管不良事件具有良好的预测价值。针对英国和比利时急性冠脉综合征病人的研究发现：GRACE评分可较好地预测全因死亡和心源性死亡[20-21]。

综上所述，将STEMI病人GRACE评分和血浆PCSK9水平进行危险分层后，可筛选出MACCE高危人群，且GRACE评分对MACCE的预测价值优于血浆PCSK9水平。然而GRACE评分计算复杂，且该评分未包括冠心病的所有危险因素、既往心血管疾病病史及再灌注策略等指标[3]。血浆PCSK9水平预测STEMI病人MACCE发生有一定的临床价值，并可筛选出高危人群，但检测费用高昂，导致其不能作为心血管疾病的常规筛查指标在临床广泛应用。本研究不足之处：纳入样本量有限；研究人群局限在一所医院；MACCE的影响因素较多，随访过程中无法排除其他因素影响造成的结果偏倚。故本研究结果仍需临床进一步证实。